LDT联合ADV治疗尿毒症合并失代偿期乙肝肝硬化的价值分析

董税田，王帅，王毅刚

（1.郑州市第一人民医院，河南 郑州450000；2.陕西省核工业二一五医院，陕西 咸阳712000）

尿毒症是指慢性肾衰竭终末期,其有效治疗方法就是肾脏替代治疗，目前临床以维持性血液透析最为常用[1,2]。失代偿期乙肝肝硬化是肝硬化终末期,它是由乙型肝炎病毒感染所致的疾病之一,临床上多采用核苷类抗病毒药物进行治疗[3]。值得注意的是,尿毒症合并失代偿期乙肝肝硬化患者多需要在充分血液透析的基础上改善肝功能,以延缓肝病进展[4]。目前临床常用的核苷类抗病毒药物有阿德福韦酯(ADV)、替诺福韦(TDF)、拉米夫定(LAM)、替比夫定(LDT)、恩替卡韦(ETV)等，这些药物都是由肾脏代谢，有一定的肾毒性作用，因此选取对肾损伤较小的药物十分重要[5]。研究显示，慢性乙型肝炎患者治疗方案中以ADV最为常用，LDT对肾功能具有一定的改善作用[6],所以本研究即探讨LD T联合ADV治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年6月-2017年12月在我院接受维持性血液透析治疗的84例尿毒症合并失代偿期乙肝肝硬化患者作为研究对象。纳入标准：⑴符合尿毒症的诊断标准，在我院接受规范性维持性血液透析治疗，每周2~3次；⑵失代偿期肝硬化的诊断标准参考人民卫生出版社《内科学》第七版中的诊断标准,患者临床表现为如腹腔积液、食管静脉曲张等,超声检查发现肝被膜增厚，肝脏表面不光滑，肝实质回声增强，粗糙不匀称，门脉直径增宽，脾大，腹腔积液等表现；Child-Pugh分级B级或C级；⑶乙肝表面抗原（HBsAg）阳性、乙肝病毒DNA定量（HBV-DNA）≥104copy/ml；⑷本研究获得医学伦理委员会批准、研究对象知情同意。排除标准：⑴合并恶性肿瘤、免疫系统疾病、全身感染性疾病、酒精性肝病；⑵合并艾滋病病毒感染、巨细胞病毒感染；⑶并发肝性脑病。采用随机数字表法将他们分为研究组和对照组各42例。研究组男25例、女17例；年龄44~68岁，平均55.8±6.2 岁；透析年限3~8年，平均4.9±1.1年；原发性疾病包括肾小球肾炎25例、糖尿病肾病9例、高血压肾病5例、其他原因3例；Child-Pugh分级B级25例、C级17例。对照组男22例、女20例；年龄46~75岁，平均57.0±7.8岁；透析年限3~9年，平均5.1±1.3年；原发性疾病包括肾小球肾炎28例、糖尿病肾病7例、高血压肾病3例、其他原因4例；Child-Pugh分级B级28例、C级14例。两组研究对象基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 治疗方法 所有患者在服用抗病毒药物之前都需进行常规护肝治疗，包括应用维生素B族、维生素C及能量合剂等。对照组在常规护肝基础上给予ADV(江苏正大天晴制药有限公司)治疗,ADV 10mg/次，口服，1次/天，总疗程48周。观察组在常规护肝基础上给予ADV、LDT（北京诺华制药有限公司)治疗，ADV生产厂家、使用方法与对照组一致，LDT 600 mg/次，口服，1次/天，总疗程48周。血液透析使用费森尤斯透析机4008S，有效表面积为1.5m2的聚砜膜F7透析器，透析液为碳酸氢盐透析液，流量500ml/h，血流速200~250ml/min，4h/次，2~3次/周。

1.3 观察指标 治疗前、治疗48周后采集患者静脉血，检测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆汁酸（TBIL）、白蛋白（ALB）、HBV-DNA、β2-微球蛋白（β2-MG）、甲状旁腺激素（PTH）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr），以及血浆凝血酶原活动度（PTA）。

1.4 统计学方法 采SPSS21.0统计软件进行数据处理，正态分布计量资料采用±s表示，组间计量资料比较采用成组设计t检验；P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者肝功能指标以及HBVDNA的比较 治疗前,两组患者血清ALT、AST、TBI L、ALB、HBV-DNA,血浆PTA比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗48周后，研究组血清ALT、AST、TBIL、HBV-DNA显著低于对照组（P<0.05），血清ALB、血浆PTA显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 治疗前后两组患者肾功能指标的比较 治疗前、治疗48周后，研究组与对照组血清β2-MG、PTH、BUN、Cr比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

3 讨论

目前，全球尿毒症患者数量逐年上升，但由于合适的肾源较少,且花费高昂，80%的尿毒症患者均采取血液透析法来维持生命[7]。失代偿期乙肝肝硬化是属于终末期肝硬化,多由乙型肝炎病毒感染所致，常并发门静脉高压、腹腔及肺部感染、消化道出血等，严重危及患者的生命[8]。尿毒症合并失代偿期乙肝肝硬化患者体内存在着两种重要器官功能的衰竭，对患者身体伤害巨大，且疾病都处于终末期，易产生并发症，患者死亡率极高，临床治疗也是相当棘手[9]。

目前临床治疗尿毒症合并失代偿期乙肝肝硬化的主流方案是在患者进行维持性血液透析的基础上，服用抗乙肝病毒药物，防止肝病的进一步恶化[10]。抗病毒治疗对于肝病患者延缓病情至关重要,研究显示失代偿期乙肝肝硬化患者体内只要血清HBV-DNA高于试剂盒最低检测限,不管血清ALT水平多少,均应尽早开始服用核苷类抗病毒药物进行治疗[11]。目前我国常用的核苷类抗病毒药物主要有ADV、LAM、LDT、TDF、ETV，单用或联用均可以产生抗病毒功效,但是单药长期治疗会产生耐药性造成乙肝病毒反弹,而且该类药物全部经由肾脏代谢排泄，除LDT外的大部分单药会对肾脏产生损害，因此目前多采用联合用药进行治疗[12,13]。

本研究将84例研究对象随机分成两组，一组选择ADV治疗,另一组在ADV基础上加用LDT治疗,结果显示两组患者血清ALT、AST、TBIL、ALB、HBV-DNA,血浆PTA在治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗48周后,研究组血清ALT、AST、TBIL、HBV-DNA显著低于对照组（P<0.05），血清ALB、血浆PTA显著高于对照组（P<0.05）。这说明LDT联合ADV有较好的抗病毒效果，能有效改善患者肝功能,其降低血清HBV-DNA载量的机制可能是LDT磷酸化产物可与HBV-DNA聚合酶竞争天然底物，从而抑制HBV-DNA聚合酶活性，从而使HBV-DNA复制受到限制[14]。通过比较两组患者肾功能指标，结果显示两组患者在治疗前后的血清β2-MG、PTH、BUN、Cr之间均无统计学差异（P>0.05）。这说明两种治疗方法对患者肾功能影响无差别,其原因可能是在血液透析基础上进行抗病毒治疗，血液透析可以加强超滤，充分清除血液毒素,减轻肾脏损害。此外，血液透析可以调节体内酸碱平衡,有利于减少核酸类药物代谢产生的酸性物质水平[15]。

表1 治疗前后两组患者肝功能指标、HBV-DNA的比较（±s）

表1 治疗前后两组患者肝功能指标、HBV-DNA的比较（±s）

注：与对照组比较*P<0.05

时间 分组 TBIL（μmol/L） ALB（g/L） PTA（%） HBV-DNA（Lg IU/ml）治疗前治疗后研究组（n=42）对照组（n=42）研究组（n=42）对照组（n=42）ALT（U/L）163.8±27.4 159.2±25.8 43.6±9.5*51.7±12.0 AST（U/L）155.2±30.2 152.0±28.8 47.1±11.5*54.8±13.0 64.2±14.7 62.3±15.0 27.5±9.5*34.2±10.0 29.4±2.6 30.1±3.2 34.8±2.2*32.6±2.4 69.5±4.3 71.0±5.2 83.6±5.6*79.0±6.3 6.43±1.55 6.22±1.61 1.62±0.57*2.16±0.72

表2 治疗前后两组患者肾功能指标的比较（±s）

表2 治疗前后两组患者肾功能指标的比较（±s）

时间 分组 β2-MG（mg/L） PTH（ng/L） BUN（mmol/L） Cr（μmol/L）治疗前治疗后研究组（n=42）对照组（n=42）研究组（n=42）对照组（n=42）18.4±5.6 18.6±4.2 17.9±4.4 18.8±5.3 489.6±77.4 484.0±80.1 470.2±69.8 493.6±83.2 46.4±8.6 44.7±7.3 45.2±9.0 43.7±8.4 442.2±77.8 446.0±83.2 428.9±81.4 452.2±87.3

综上所述，LDT联合ADV治疗尿毒症合并失代偿期乙肝肝硬化能显著改善患者肝功能,降低乙肝病毒复制水平，同时不会加重对肾功能的损伤。