血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平与颅脑损伤患者开颅术后转归的关系

魏兴随，魏义胜，胡振杰，崔静文

（郑州市第六人民医院，河南 郑州450000）

颅脑损伤为临床常见外伤,依据颅脑解剖部位常分为头皮损伤、颅骨损伤以及脑损伤，其可单独存在或与其他损伤复合存在,以意识障碍、头痛、呕吐、瞳孔散大等为主要临床表现，本病患者具有临床转归差及病死率高等特点,是全球范围内常见公共卫生问题[1]。开颅术是目前颅脑损伤患者行之有效的治疗手段，手术治疗以救治患者生命、恢复神经系统功能以及降低死亡率和伤残率为主要目标,开颅术虽可有效救治颅脑损伤患者生命并恢复患者自主意识等,但同时存在诸多并发症且预后不理想的缺点[2]。相关研究指出，测定血清生物学标志物水平可有效地反映颅脑损伤患者病情变化以及术后转归，血清血管细胞间黏附分子-1（ICAM-1）在颅脑损伤患者神经功能评估方面有一定的作用[3]；基质金属蛋白酶-9（MMP-9）是降解细胞外基质和基底膜的主要蛋白酶,在继发性颅脑损伤后血管再生、炎症反应等方面发挥重要作用[4]；S100β蛋白（S100β）可特异性地评估中枢神经系统损害程度，对判断重型颅脑外伤患者病情的变化具有重要意义[5]。本文旨在探究血清ICAM-1、MMP-9及S100 β水平与颅脑损伤患者开颅术后转归的关系。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性分析2016年1月-2018年1月本院收治的98例颅脑损伤患者（观察组）及同期在本院体检的35名健康志愿者（健康组）的临床资料。

纳入标准：⑴临床资料完整；⑵入院后经颅脑CT或MRI扫描检查确诊为颅脑损伤；⑶有开颅手术治疗适应证；⑷发病至入院时间≤24h。

排除标准：⑴合并有肝脏、脾脏破裂和四肢多发骨折；⑵合并有恶性肿瘤及其他神经系统、免疫系统疾病史；⑶近期有手术和严重外伤史；⑷合并有严重贫血及出血性疾病者。观察组98例,男性42例,女性56例，年龄28～72岁，平均年龄（45.12±3.16）岁，出血量34～55ml，平均（43.02±3.03）ml，发病至手术时间8～21h，平均（16.24±3.11）h；健康组35名,男性12名，女性23名，年龄29～70岁，平均年龄（42.98±2.98）岁；两组性别、年龄基线资料相比较无明显差异(P＞0.05),具有可比性。观察组患者均实施开颅手术治疗。

1.2 方法

1.2.1血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平检测纳入研究对象入院时即刻使用抗凝采集血管（0.1mol/L草酸钠抗凝，与血液按1：9比例使用）收集患者静脉血，常规离心分离血浆后，放置于低温（-80℃）处保存待用，采用酶联免疫吸附法检测两组研究对象血清中ICAM-1、MMP-9及S100β水平，试剂盒均由晶美生物试剂公司提供，所有操作均严格按照说明书进行。

1.2.2 分组方法 采用格拉斯哥昏迷评分量表(GCS评分)[6]将98例患者分为重度组(GCS评分：3～8分，n=50)、轻度组（GCS评分：9～15分，n=48）。

1.2.3 预后随访 术后对观察组患者随访3个月，对颅脑损伤预后恢复情况进行格拉斯哥结局量表（GOS）[7]分级评估，死亡=1级，植物生存，长期昏迷，呈去皮质或去脑强直状态=2级，重残且需他人照顾=3级，中残但生活可自理=4级，生活自理能力良好，成人可工作学习=5级，其中1～3级为预后不良（n=57），4～5级为预后良好（n=41）。

1.3 观察指标⑴血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平与颅脑损伤患者病情严重程度关系；⑵预后良好组和预后不良组基线资料、实验室指标比较；⑶血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平与患者开颅术后转归关系。⑷颅脑损伤患者开颅术后转归评估的ROC曲线分析。

1.4 统计学处理 选用统计学软件SPSS20.0对研究数据进行分析和处理，计数资料采取率（%）表示，组间对比行χ2检验，计量资料（±s）表示，组间对比行独立样本t值检验，多组间计量资料比较采用单因素方差分析，采用工作特征曲线（ROC）分析血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平等对颅脑损伤患者开颅术后转归的评估价值,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平比较 重度组血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平较轻度组、健康组明显高，轻度组也明显高于健康组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 观察组、健康组血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平比较（±s）

表1 观察组、健康组血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平比较（±s）

组别 血清ICAM-1（μg/L）重度组（n=50）轻度组（n=48）健康组（n=35）F P 598.25±59.23 392.57±38.52 102.13±21.32 1281.206＜0.001 MMP-9（μg/mL）S100β（μg/L）95.77±8.85 59.92±6.26 22.98±2.85 1202.087＜0.001 2.25±0.22 1.58±0.16 0.04±0.02 1853.452＜0.001

2.2 预后良好组和预后不良组基线资料、实验室指标比较 预后良好组性别、年龄、出血量、颅脑损伤类型、文化程度与预后不良组相较无明显差异(P＞0.05)；预后良好组发病至手术时间较预后不良组明显缩短，入院时GCS评分较预后不良组明显高，差异显著（P＜0.05），见表2。

2.3 术前血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平与颅脑损伤患者开颅术后转归关系 预后不良组术前血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平较预后良好组明显高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 颅脑损伤患者开颅术后转归的ROC曲线分析术前血清ICAM-1、MMP-9、S100β水平和发病至手术时间在评估颅脑损伤患者开颅术后转归中的ROC曲线下面积较高，见表4和图1、图2。

3 讨论

流行病学数据显示国内每年颅脑损伤患者中约有10余万人死亡,约30万人存在不同程度残疾,存活者绝大多数遗留有不同程度瘫痪、失语以及感觉障碍等,我国颅脑损伤发生率和致残率较西方一些发达国家明显高,颅脑损伤患者的开颅术在各级医院逐渐普及,但开颅术后患者转归仍不理想,不少患者术后存在意识障碍、自主生活能力受限等[6-8]。GCS评分量表和影像学检查结果对颅脑损伤患者病情评估及预后判断存在较大的局限性,比如镇静剂及肌松剂的应用会影响GCS评分的判断，生命体征不稳定则会影响影像学检查结果；目前采用血清标志物以有效评估颅脑损伤患者脑细胞损伤程度成为研究重点。早期李季林[9]等文献报告对颅脑损伤后血清中MMP-9、S100β蛋白表达情况与颅脑损伤严重程度及脑水肿相关性进行研究，,结果表明血清中S-100β和MMP-9蛋白测定可作为判断颅脑损伤患者病情严重程度及预后的重要指标，为本病患者制订救治方案提供指导；国外学者研究也证实，血清MMP-9、S100β在颅脑损伤病情评估中有一定的积极作用[10,11]；另一项文献则表明ICAM-1在细胞间信号传递中发挥重要作用[12]。

表2 预后良好和预后不良患者基线资料、实验室指标比较（±s）

表2 预后良好和预后不良患者基线资料、实验室指标比较（±s）

分类 预后良好（n=41）预后不良（n=57） x2/t值 P值性别年龄出血量发病至手术时间颅脑损伤类型（男/女）（岁）（mL）（h）硬膜外血肿局限性脑挫裂伤脑挫裂伤合并脑内血肿和或硬膜下血肿0.350 1.302 0.063 7.189 0.600 0.554 0.196 0.950 0.000 0.741入院时GCS评分文化程度（分）初中及以下大专及本科硕士及以上19/22 45.83±3.20 42.98±3.18 10.98±2.13 12 11 8 9.98±1.21 14 10 7 23/34 44.98±3.26 43.02±3.11 15.03±3.12 23 16 18 6.11±1.18 22 20 15 15.847 0.371 0.000 0.831

表3 术前血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平与颅脑损伤患者开颅术后转归关系（±s）

表3 术前血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平与颅脑损伤患者开颅术后转归关系（±s）

组别 ICAM-1（μg/L）预后良好（n=41）预后不良（n=57）t P 518.58±49.26 598.52±59.38 7.048 0.000 MMP-9（μg/ml）80.37±6.22 96.71±8.35 10.588 0.000 S100β（μg/L）2.21±0.13 2.59±0.16 12.518 0.000

表4 颅脑损伤患者开颅术后转归的ROC曲线分析

图1 术前血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平评估开颅术后转归的ROC曲线图

图2 发病至手术时间、入院时GCS评分评估开颅术后转归的ROC曲线图

在以往文献基础上同时结合临床实践,本文对98例颅脑损伤病例患者展开临床回顾性分析，结果发现：重度组血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平＞轻度组＞健康组，提示血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平可有效地评估颅脑损伤患者病情严重的程度,这与早期学者的研究报告大体上一致[13]。此外，与预后不良组相较，预后良好组发病至手术时间、入院时GCS评分明显短、高,术前血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平明显低,术前血清ICAM-1、MMP-9、S100β水平和发病至手术时间在评估颅脑损伤患者开颅术后转归中的ROC曲线下面积较高，术前血清ICAM-1、MMP-9、S100β水平和发病时间至手术时间可有效地评估颅脑损伤患者术后转归情况。长期临床实践表明颅脑损伤患者在脑损伤24h内应尽快送往医院救治,其中发病时间至手术时间长短往往决定了脑损伤严重程度和患者术后转归，这与早期文献研究观点一致[14]。现代医学指出，颅脑损伤时机体启动调节机制，如启动炎性反应以及扩张脑部血管等,继而对脑组织缺血、缺氧状况进行改善，这对脑组织损伤的恢复有积极作用[15]。ICAM-1是免疫球蛋白超家族，其主要参与细胞间信号传递,在免疫细胞激活及通过中发挥重要作用，ICAM-1作为介导黏附的关键因素,在炎性反应中可明显促进炎性细胞黏附在血管内皮细胞上，通过内皮细胞间隙进入周围组织，释放细胞因子和炎性介质，加剧脑组织损伤，已有的动物实验也证实ICAM-1水平与颅脑损伤病情严重程度密切相关[16]，术前ICAM-1水平是颅脑损伤患者开颅术后转归的有效评估指标。MMP-9是一种促炎蛋白酶,在颅脑损伤后的继发性损伤中发挥重要作用,脑出血后血肿直接压迫附近脑组织以及小血管,致使局部血流量降低、组织细胞缺血缺氧，从而激活MMPs系统，其中MMP-9可降解Ⅳ型胶原、层粘连蛋白以及纤粘连蛋白（均为脑血管基底膜的重要组成成分）,引起血管通透性增高及血-脑屏障的破坏,导致大量炎性物质渗出并进入外周循环系统[17]；既往研究报告表明，在脑损伤急性期，炎性反应被启动后可致血肿局部MMP-9表达水平升高，提示血清MMP-9高表达与颅脑损伤患者病情严重程度和预后（血肿周围神经元死亡）密切相关[18]。S100β属于小胶质细胞蛋白家族的一种酸性钙结合蛋白，在哺乳动物神经胶质细胞、星型细胞以及少突胶质细胞中特异性存在,正常表达水平的S100β有神经营养的作用,一旦S100β表达水平升高则具有神经毒性作用,在颅脑损伤患者的病程中,S100β蛋白被大量释放,刺激各类脑细胞产生大量炎性因子以及一氧化氮,继而导致神经元功能障碍，甚至凋亡，在反映颅脑损伤患者病情严重程度和术后转归中有重要价值[19]。

综上所述,术前监测颅脑损伤患者血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平，同时记录患者发病至手术时间,可早期预测患者病情严重程度及术后脑损伤程度及神经功能恢复情况,对指导临床制订合理的治疗方案提供参考。