非阻塞性冠状动脉疾病患者冠脉微循环障碍发生及影响因素

康利锐 王晓晶 袁晶晶 阿那日 刘洋 王晔玲

(吉林大学第一医院心血管内科，吉林 长春 130021)

随着经皮冠状动脉介入(PCI)的蓬勃发展，阻塞性冠状动脉疾病(CAD)的诊断与治疗不再是临床心脏病学界的巨大难题。临床上常见到一些具有典型心绞痛或缺血性胸痛症状的患者行冠状动脉造影(DSA)或CT血管造影(CTA)检查显示冠脉正常或仅有轻度狭窄，这些非CAD(NOCAD)患者的胸痛症状可能与较多的因素相关，有研究显示其中约1/2是由冠状动脉微循环障碍所致〔1～3〕。冠状动脉微血管是由冠脉前小动脉(直径0.1～0.5 mm)和小动脉(直径<0.1 mm)构成，为主要的阻力血管，可调节冠脉血流分布，对心肌灌注具有重要意义。2017年我国专家学者发表共识，提出冠状动脉微血管疾病(CMVD)的概念，即在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和 (或) 功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征〔4〕。CMVD影响患者生活质量，严重者可引起不良心血管事件的发生，还会影响患者的远期预后〔5，6〕，加强CMVD的诊断与治疗具有重要的临床意义。冠状动脉微血管功能常通过检测冠状动脉微血管对血管扩张剂的反应来评估，通过冠脉血流储备(CFR)表示。CFR即冠状动脉接近最大程度扩张时，冠状动脉血流量或心肌血流量与静息状态下相应指标的比值。CFR的正常值在很大程度上取决于定量的技术，但大多文献认为CFR<2.0足以引起局部缺血〔2，7，8〕，且是不良心血管事件的独立预测因素〔9〕。心肌声学造影(MCE)是评价冠脉微循环功能的无创性技术，与金标准CFR或PET具有良好的一致性〔10〕。本研究通过对具有胸痛症状的NOCAD患者行MCE检查明确其微循环受损情况及其可能的影响因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月至2020年7月在吉林大学白求恩第一医院就诊的103例患者。纳入标准：(1)具有典型心绞痛或缺血性胸痛症状；(2)行冠脉造影或CTA检查显示冠脉无狭窄或狭窄<50%；(3)签署知情同意书。排除标准：(1)冠状动脉粥样硬化性心脏病、先天性心脏病、心脏瓣膜病、慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、脑血管疾病、肝肾功能不全者；(2)未行冠脉造影或CTA检查或临床资料不完整者；(3)患有精神疾病或不能配合研究者。其中，男64例，女39例；年龄40～81岁，平均59岁。

1.2一般资料收集 入院后收集患者一般资料，包括性别、年龄、体重指数(BMI)、糖尿病史、高血压史、吸烟史。

1.3各项生物化学指标检测 入院后第2天晨抽取患者空腹肘静脉血4 ml置于抗凝血管内，利用全自动生化分析仪(美国贝克曼公司，型号AU5800)检测患者空腹血糖(FPG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。

1.4DSA或CTA检查 (1)DSA：术前完善超声心动图、血生物化学指标、三大常规及凝血指标等检查，排除手术禁忌证，告知相关风险及注意事项，签署手术知情同意书。患者进入导管室，平卧于导管床上，心电监护，吸氧，备皮后强力碘消毒右侧桡动脉及双侧股动脉手术区，铺无菌洞巾，1%利多卡因局部麻醉后穿刺右侧桡动脉，置入6F动脉鞘，给肝素3 000 U。用5FTIG造影导管行DSA，多体位投照观察：右冠状动脉(左前斜位、左前斜位+头位)、右冠状动脉(右前斜位+足位、右前斜位+头位、左前斜位+头位、正位+头位)。术后拔出造影导管将桡动脉止血器气囊上绿点对准标记的穿刺内口，固定后向气囊中打入15～20 ml气体，4～6 h去除包扎器，换纱布加压包扎止血。(2)CTA：排除碘造影剂过敏等检查禁忌证及不能配合检查者，检查前练习闭气、空腹4～6 h，患者采用TGE64排螺旋CT(仪器型号：Optima 660C，美国GE公司)进行冠脉CTA检查，患者仰卧位，屏住呼吸，进行轴位平扫，注射对比剂碘帕醇(浓度370 mg/ml，v=5.0 ml/s)，冠状动脉血管及周围胸腔心脏附近3 cm处进行增强扫描，经计算机呈现心脏各血管的三维图像，并分析冠状动脉阻塞和血管狭窄情况。

1.5超声检查 (1)M型超声心动图：采用Philip IE33彩色多普勒超声诊断仪，S5-1探头，探头频率为1.8～3.6 MHz。在胸骨旁左心室长轴切面测量舒张末期室间隔厚度(IVSd)、舒张末期左心室后壁厚度(LVPWT)、左室舒张功能E/e′。E/E'>14时提示左室舒张功能异常；E/E'<8时提示左室舒张功能正常；E/E'在8～14提示左室舒张功能受限。(2)MCE：患者取左侧卧位，于左上肢建立静脉通道。取声诺维(SonoVue，意大利Bracco公司)1支(每支含六氟化硫气体59 mg，冻干粉25 mg)，加入0.9%氯化钠溶液5 ml，振荡摇匀至造影剂完全溶解。采用低机械指数(MI)实时造影模式，调节增益使图像略有噪音背景，保持帧频>25 Hz。抽取1 ml造影剂以0.8～0.9 ml/min速度缓慢静脉推注，每次注射完毕静脉推注0.9%氯化钠溶液1 ml。左心声学造影(LVO)：采用低MI 0.3和高MI 0.8～1.0；MCE采用高MI“闪烁”破坏再补偿模式。低功率连续成像用于评估室壁运动，高MI破坏微泡后15个心动周期，用低MI在每个心动周期的收缩末期观察冠状动脉微循环灌注。采集心尖四腔、两腔、三腔和左心室短轴切面2～4个心动周期图像。(3)三磷酸腺苷负荷MCE：向患者及家属告知检查注意事项及风险，签署知情同意后，由心内科医生全程陪同，连接心电和血压监测，记录患者基线及每2 min心率、血压和血氧饱和度的变化。取5支三磷酸腺苷(广东南药业有限公司，2 ml∶20 mg)与40 ml 0.9%氯化钠溶液配成50 ml液体，以4.2×体重(kg)/min的速度泵入静脉，泵入后观察6 min图像，与基础阶段各切面的结果进行对比观察。(4)评估CFR：MCE可观察心肌微循环灌注，得到心肌血容量(A)、心肌血流速度(β)及心肌血流量(A×β)，腺苷负荷后冠脉充分扩张，得到负荷后的心肌血容量(A′)、心肌血流速度(β′)及心肌血流量(A′×β′)，通过计算负荷阶段与基础阶段心肌血流量的比值，可定量计算得出CFR，根据文献资料，将CFR<2.0认为冠脉微循环障碍〔2，7，8〕。

1.6观察指标 比较冠脉微循环障碍组与冠脉微循环正常组性别、年龄、BMI、糖尿病史、高血压史、吸烟史、血脂指标及超声心动图指标。

1.7统计学方法 采用SPSS20.0软件进行χ2检验及二元Logistic回归分析。

2 结 果

2.1NOCAD患者冠脉微循环障碍危险因素的单因素分析 NOCAD患者中冠脉微循环障碍发生率为43%，冠脉微循环障碍组吸烟史>20年、高血压史>15年、糖尿病史>10年、左室舒张功能障碍及LDL-C水平>3.1 mmol/L发生率显著高于冠脉微循环正常组(P<0.05)，每日运动量(微信运动步数)及HDL-C水平>0.76 mmol/L发生率显著低于冠脉微循环正常组(P<0.05)，见表1。

表1 非阻塞性冠状动脉疾病患者微循环障碍分类资料危险因素的单因素分析

2.2NOCAD患者冠脉微循环障碍危险因素的多因素二元Logistic回归分析 高血压史>15年、糖尿病史>10年、左室舒张功能障碍及LDL-C升高是非阻塞性冠状动脉疾病患者冠脉微循环障碍发生的独立危险因素，HDL-C升高是保护因素(P<0.05)，见表2。

表2 NOCAD患者冠脉微循环障碍危险因素的多因素二元Logistic回归分析

3 讨 论

临床上在接受冠脉造影的胸痛患者中约有40%为NOCAD，尽管发病率很高但这些患者较难得到进一步规范且合理的诊治，往往症状也无法彻底根除而影响生活质量，甚至发生不良心血管事件。本研究结果显示NOCAD患者中冠脉微循环障碍的发生率为43%，接近国内外其他大型研究的数据水平(50%)〔3〕，提示冠脉微循环障碍在有胸痛症状的NOCAD患者中有较高的发病率，需要临床医生引起足够重视，应对诊断为NOCAD的患者进一步行冠脉微循环检查并给予针对性药物治疗，以改善CMVD患者的临床症状及远期预后。

CMVD是指在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和 (或) 功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征。其发病机制可概括为冠状动脉微血管的功能异常和结构异常，功能异常包括内皮细胞依赖性血管舒缩障碍与血管平滑肌细胞功能障碍、自主神经功能障碍、血管收缩、血管内阻塞等〔11，12〕；在微血管功能异常的早期通过微血管重构来调节灌注压力可相应代偿，随着导致冠脉微血管功能异常的危险因素如肥胖、糖尿病、高血压、高血脂等长期存在，最终将导致不可逆的结构异常〔13〕。肥厚型心肌病或继发于高血压等疾病引起的心肌肥厚，常表现为血管壁周围平滑肌肥厚，压迫管腔及毛细血管稀疏，影响心肌灌注。本研究结果提示长期高血压、糖尿病、血脂升高可损伤冠脉微血管的功能。糖尿病患者血液中慢性炎症标志物C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-6的循环水平升高，这些循环炎症标志物可通过增加活性氧的生成和降低NO的生物利用度可诱导内皮功能障碍〔14，15〕；长期高血压增加心脏后负荷导致左室舒张功能的下降，引起舒张期缩短、压迫微血管管腔，进而影响舒张期冠脉微血管的血流灌注；研究显示，有70%～80% CMVD患者通过血管内超声检查发现心外膜冠状动脉存在弥漫性非阻塞性的动脉粥样硬化〔16〕。提示在很多CAD亚临床阶段便出现了CMVD。另一方面，CMVD与CAD具有很多相似的危险因素，也说明两者之间存在相互关系。

本研究通过分析NOCAD患者冠脉微循环障碍的影响因素，为临床上早期发现高危人群并尽早给予针对性干预提供了参考，但也存在如单中心研究、样本量较少、分析指标不足等局限性，未来仍需要更多更完善的基础与临床研究更加深入、全面地分析CMVD。