生血化浊方联合红细胞生成刺激剂治疗肾性贫血的临床效果及对微炎症因子、血清铁参数的影响

李金花 段志新 朱璐 魏林

【摘要】 目的：探討生血化浊方联合红细胞生成刺激剂（erythropoiesis-stimulating agents，ESA）治疗肾性贫血的临床效果及对微炎症因子和血清铁参数的影响。方法：将68例慢性肾脏病失代偿期伴中度肾性贫血患者按照随机数字表法分成对照组和观察组，每组34例。对照组给予ESA并补充铁剂治疗，观察组在对照组基础上加用生血化浊方治疗。比较两组患者治疗后的症候效果，比较两组患者治疗前后血红蛋白（Hb）、血细胞比容（HCT）、尿白蛋白排泄率（UAER）、血清肌酐（Scr）、白介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）、血清铁蛋白（SF）、血清铁（SI）、总铁结合力（TIBC）及转铁蛋白饱和度（TSAT），记录两组患者用药后的不良反应。结果：治疗后，观察组总有效率为88.2%，高于对照组的67.6%（P<0.05）。观察组治疗前后Hb、HCT、UAER、CRP、IL-6、SI、SF、TIBC及TSAT比较，差异均有统计学意义（P<0.05），治疗前后的Scr比较，差异无统计学意义（P>0.05）;对照组治疗前后Hb、HCT、SF及TIBC比较，差异均有统计学意义（P<0.05），治疗前后的Scr、UAER、CRP、IL-6、SI及TSAT比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后Hb、HCT、UAER、CRP、IL-6、SF及TIBC相比，差异均有统计学意义（P<0.05），两组治疗后的Scr、SI及TSAT比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组均无明显不良反应。结论：生血化浊方联合ESA可以有效改善患者的肾性贫血，减少尿蛋白排泄，调节铁代谢状态，改善微炎症状态，治疗安全性高。

【关键词】 生血化浊方 红细胞生成刺激剂 肾性贫血 铁代谢

The Effect of Shengxue Huazhuo Recipe Combined with Erythropoiesis Stimulating Agent on Renal Anemia and Its Effects on Micro Inflammatory Factors and Serum Iron Parameters/LI Jinhua， DUAN Zhixin， ZHU Lu， WEI Lin. //Medical Innovation of China， 2021， 18（29）： 0-098

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of Shengxue Huazhuo Recipe combined with erythropoiesis stimulating agent （ESA） in the treatment of renal anemia and its effect on micro inflammatory factors and serum iron parameters. Method： A total of 68 patients with moderate renal anemia in decompensated stage of chronic kidney disease were randomly divided into the control group and observation group， with 34 cases in each group. The control group was treated with ESA and iron supplement， and the observation group was treated with Shengxue Huazhuo Recipe on the basis of the control group. The effect of patients after treatment between two groups was compared. Hemoglobin （Hb）， hematocrit （HCT）， urinary albumin excretion rate （UAER）， serum creatinine （Scr）， interleukin-6 （IL-6）， C-reactive protein （CRP）， serum ferritin （SF）， serum iron （SI）， total iron binding capacity （TIBC） and transferrin saturation （TSAT） were compared before and after treatment. The adverse reactions of the two groups were recorded. Result： After treatment， the total effective rate in the observation group was 88.2%， higher than 67.6% in the control group （P<0.05）. There were significant differences in Hb， HCT， UAER， CRP， IL-6， SI， SF， TIBC and TSAT before and after treatment in the observation group （P<0.05）， but there was no significant difference in Scr （P>0.05）; there were significant differences in Hb， HCT， SF and TIBC before and after treatment in the control group （P<0.05）， but there were no significant differences in Scr， UAER， CRP， IL-6， SI and TSAT （P>0.05）; there were significant differences in Hb， HCT， UAER， CRP， IL-6， SF and TIBC between the two groups after treatment （P<0.05）， but there were no significant differences in Scr， SI and TSAT （P>0.05 ）. There were no obvious adverse reactions in the two groups. Conclusion： Shengxue Huazhuo Recipe combined with ESA can effectively improve the clinical efficacy of renal anemia， reduce urinary protein excretion， regulate iron metabolism， improve micro inflammation， with high treatment safety.

[Key words] Shengxue Huazhuo Recipe ESA Renal anemia Iron metabolism

First-author’s address： Jiujiang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.29.023

肾性贫血（renal anemia，RA）是慢性肾衰竭中晚期患者最常见的并发症之一，且随着肾病进展发病率呈上升趋势，患者可出现乏力、疲倦、头晕等不适症状，严重影响患者的生活质量以及终点事件。西医治疗RA以红细胞生成刺激剂（erythropoiesis-stimulating agents，ESA）与铁剂为主要药物，但其疗效受炎症状态、铁的吸收、促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）抗体产生等因素影响，存在一定局限性。中医在防治RA方面历史悠久且具有独特优势，虽在其不同发展阶段病机重点不同，但“血虚浊阻”的病理因素贯穿疾病，本研究将生血化浊方与ESA联用，发现患者贫血改善明显，本研究意在通过临床对照试验，观察两药合用是否发挥更为稳定的协同增效作用和对微炎症状态及铁代谢的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年5月-2020年4月就诊于本院的慢性肾脏病失代偿期伴中度肾性贫血患者68例，按照随机数字表法分为观察组及对照组，各34例。纳入标准：（1）符合《内科学》中慢性肾脏病失代偿期（Scr 186～442 μmol/L）伴中度肾性贫血（Hb 60～90 g/L）标准[1];（2）符合《中药新药临床研究指导原则（试行）》中脾肾两虚兼湿浊证的诊断标准，纳呆腹胀，面色萎黄，身重倦怠，大便溏薄，舌淡有齿印，脉沉弱[2]。排除标准：（1）同时患有其他疾病或合并症者，如慢性活动性出血、恶性肿瘤、严重心脑血管事件等并发症;（2）近期使用其他方法治疗或对本次研究结果产生影响者;（3）精神患者无法合作者;（4）哺乳期或妊娠期妇女;（5）未按规定用药，配合不佳者。经本院伦理委员会小组审核通过，所有入组患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 （1）对照组：采用ESA治疗，具体用药方式为重组人促红素注射液（生产厂家：深圳赛保尔生物药业有限公司，批准文号：国药准字S20010041，规格：3 000 IU/支）皮下注射，起始剂量按每周100～150 IU/kg，每周分3次注射。另予补充铁剂，具体用药方法为右旋糖酐铁分散片[生产厂家：江西华太药业有限公司，国药准字H20051946，规格：25 mg（按Fe计）]，50 mg/次，3次/d，饭后服用。（2）观察组：在对照组基础上加用生血化浊方（当归18 g、熟地12 g、制首乌12 g、黄芪15 g、茯苓12 g、白术12 g、积雪草12 g、生槐米9 g），煎煮法：上药加入清水400 mL，大火煮开后转小火，慢煎30 min，去渣留汁，分两次空腹口服。两组均以4周为1个疗程，共3个疗程。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组治疗后患者的症候效果。根据2002年《中药新药临床研究指导原则》症候疗效评定标准评定为临床痊愈、显效、有效以及无效，①临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，症候积分减少≥95%;②显效：中医临床症状、体征明显改善，症候积分减少≥70%;③有效：中医临床症状、体征均有好转，症候积分减少≥30%;④无效：中医临床症状、体征无明显改善，甚或加重，症候积分减少不足30%。总有效=临床痊愈+显效+有效。（2）比较两组治疗前后血红蛋白（Hb）、血细胞比容（HCT）、尿白蛋白排泄率（UAER）、血清肌酐（Scr）、白介素-6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）、血清铁蛋白（SF）、血清铁（SI）、转铁蛋白饱和度（TSAT）及总铁结合力（TIBC）。（3）记录两组患者用药后的不良反应。

1.4 统计学处理 采用统计学软件SPSS 16.0进行数据分析，计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验;计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，计量资料检验水准设定为α=0.05。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组中男18例，女16例;年龄20～58岁，平均（47.92±3.54）岁;平均病程（11.74±2.36）年。对照组中男15例，女19例;年龄19～57岁，平均（49.36±1.58）岁;平均病程（10.57±3.13）年。两组患者年龄、性别以及病程比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 治疗后，观察组患者的总有效率为88.2%，显著高于对照组患者的67.6%，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组治疗前后相关指标 观察组治疗前后Hb、HCT、UAER、IL-6、CRP、SI、SF、TIBC及TSAT比较，差异均有统计学意义（P<0.05），观察组治疗前后的Scr比较，差异无统计学意义（P>0.05）。对照组治疗前后Hb、HCT、SF及TIBC比较，差异均有统计学意义（P<0.05），对照组治疗前后UAER、Scr、CRP、IL-6、SI及TSAT比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后Hb、HCT、UAER、CRP、IL-6、SF及TIBC比较，差异均有统计学意义（P<0.05），两组治疗后的Scr、SI及TSAT比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2、3。

2.4 两组不良反应发生情况 观察组1例患者发生腹胀，中药汤剂改为餐后服用后症状消失。对照组患者均未发生不良反应。

3 讨论

RA是常见于各种肾脏疾病导致EPO绝对或相对生成不足，以及尿毒症毒素等因素影响红细胞生成及其寿命而发生的贫血。RA与患者的肾脏损害严重程度呈正相关，也与患者的终点生存密切相关[3-4]，因此，有效改善慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者的贫血状态，不仅可以改善患者的生存质量，延缓患者肾病的进展，还可以减少心脑血管并发症及死亡风险，具有重要的临床价值与社会意义。

RA发病机制主要与EPO不足有关，也与尿毒素诱导产生的EPO抑制剂、营养不良伴发造血原料缺乏、铁代谢紊乱、炎症状态等因素相关[5-6]。CKD失代偿期患者体内多存在微炎症状态[7]，微炎症因子不仅可以抑制EPO的活性，减少红细胞的生成，还可以升高铁调素，影响铁代谢，从而加重患者的贫血状态，所以改善炎症状态也有助于纠正患者的肾性贫血。

西医治疗RA以ESA与铁剂为主要药物，但其疗效受代谢障碍、EPO抵抗及炎症状态等因素影响，存在一定局限性。新型药物罗沙司他通过模拟人体缺氧状态，从EPO和铁剂两方面协调促进红细胞的生成，在已完成的临床试验中表现出了较好的疗效，但该药物远期安全性还有待Ⅳ期研究观察，而其昂贵的价格因素，也影响了该药的临床推广与应用[8-9]。中医药防治肾性贫血具有悠久的的历史渊源，该病当属中医“血劳”“虚劳”“肾劳”等范畴[10]，虽然病机重点在不同发展阶段有所不同，但“血虚浊阻”的病理因素贯穿其始终，将生血化浊法治则应用于临床实践，结合患者的具体证候配以其他治则，疗效肯定。

纵观生血化浊方，熟地、当归、制首乌可以补血滋阴，白术、黄芪能够健脾益气，而茯苓、积雪草、生槐米均具有祛湿泄浊、淡渗清利之效，使得全方具有生血化浊、补而不滞之功。方中当归，味辛甘性温，归肝心脾经，具有补血止血、调经活血、润肠通便之功，现代药理学研究显示，当归可以降低氧自由基，减少拮抗作用对红细胞的损伤[11-12]。熟地，味甘性微温，归肝肾经，具有补血滋阴、填精益髓之功，其水提液能显著提高小鼠红细胞膜钠-钾-ATP酶的活性，避免红细胞过早凋亡[13]。制首乌，味甘苦涩性微温，归心肝肾经，具有益精血、补肝肾、乌须发、强筋骨、化浊降脂之功，现代研究表明，制首乌可以调节骨髓造血细胞和成熟红细胞膜表面黏附因子的表达，增加造血干细胞的增殖，可以改善红细胞受损时的修复，促进骨髓周期细胞的转化，多途径纠正贫血状态[14]。黄芪，味甘性微温，归肺脾经，具有补气升阳、生津养血、固表止汗之功，黄芪中含有黄芪皂苷、黄芪多糖、黄酮以及多种微量元素等有效成分，具有调节脂类代谢、改善机体微炎症状态、延长红細胞寿命、提高免疫以及抗氧化等作用，此外还具有保护系膜细胞及足细胞、抗肾脏纤维化等作用[15-17]。茯苓，味甘淡性平，归心肺脾肾经，具有健脾安神、利水渗湿之功，茯苓具有抗氧化、调节机体免疫力的作用，减少氧化应激和炎症引起的组织损伤[18]。白术，味甘苦性温，归脾胃经，具有燥湿健脾、益气利尿、止汗之功，具有提高免疫力、抗氧化及降低血液黏稠度的作用，还可改善肾性贫血[19]。

本研究显示，两组治疗前后Hb、HCT、SF及TIBC比较，差异均有统计学意义（P<0.05），说明两种治疗方案均能发挥改善贫血的临床疗效，改善铁的存储及利用，治疗后两组上述指标比较，差异均有统计学意义（P<0.05），提示方药联用可以起到协同增效的功能。观察组治疗前后CRP、IL-6及UAER比较，差异均统计学意义（P<0.05），对照组治疗前后上述指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05），而治疗后两组上述指标比较，差异均有统计学意义（P<0.05），由此本研究推测生血化浊方能够有效降低尿蛋白，改善微炎症状态或是其作用机制之一。

综上所述，生血化浊方联合ESA治疗肾性贫血可以有效提高临床效果，减少尿蛋白排泄，调节铁代谢状态，改善微炎症状态，安全性高，值得推广。

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（收稿日期：2021-09-13） （本文编辑：张爽）