雷珠单抗联合羟苯磺酸钙对糖尿病性黄斑水肿患者视力的影响*

卓业辉，蔡业海，赵楠楠

（1. 海南省万宁市人民医院眼科，海南 万宁 571500； 2. 海南医学院第一附属医院眼科，海南 海口 570103）

糖尿病性黄斑水肿（DME）为糖尿病常见并发症，发生率约为24.7% ～37.5%，轻者视力受损，严重者失明［1-2］。其病理机制主要为视网膜微血管或新生血管受损，目前临床主要采用激光和药物治疗DME。羟苯磺酸钙为微血管保护剂，是治疗DME 的常规药物，但单用疗效不佳［3］。抗血管内皮生长因子（VEGF）制剂通过作用新生血管的靶点，抑制VEGF 和调节血-视网膜屏障，促进视网膜内液吸收，可改善DME［4］。雷珠单抗为常用抗VEGF 药物，治疗DME 疗效较好［5-6］。本研究中探讨了雷珠单抗联合羟苯磺酸钙治疗DME 的疗效，为优化DME 治疗方案提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准:符合《中国2 型糖尿病防治指南（2017年版）》［7］糖尿病诊断标准；符合《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南（2014年）》［8］DME 诊断标准；年龄不小于18 岁；未进行其他治疗；自愿参与本研究并签署知情同意书。

排除标准:其他器质性疾病；恶性肿瘤；伴其他眼部疾病；对本研究拟用药物过敏；参与其他研究。

病例选择与分组:选取海南省万宁市人民医院2017年7月至2019年7月收治的DME 患者106 例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各53 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n ＝53）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝53）

1.2 方法

两组患者均予常规降糖、降压、调脂治疗，控制在以下范围内，糖化血红蛋白（HbA1C）＜6.5%，空腹血糖（FBG） ＜6.5 mmol/L，餐后2 h 血糖（2 hBG） ＜8.0 mmol/L，血压（BP） ＜140/90 mmHg。

对照组口服羟苯磺酸钙胶囊（北京京丰制药集团有限公司，国药准字H20010795，规格为每粒0.5），每次0.5 g，每日3 次。观察组在对照组基础上，手术前3 d 予盐酸左氧氟沙星滴眼液（江西珍视明药业有限公司，国药准字 H20163252，规格为每瓶按C18H20FN3O4计5 mL ∶24.4 mg）滴眼，每日3 次；术前，冲洗双眼泪道及结膜囊，常规消毒后，对眼部进行局部麻醉，以角膜缘3.5 mm 的睫状体部位为进针点，于玻璃体内注射雷珠单抗注射液（Novartis Pharma Schweiz AG，注册证号S20170003，规格为每支10mg/mL，每瓶0.20mL）0.05mg，注射完后用无菌棉签轻微按压注射点5 s；术后对患处涂抹眼膏并包扎；每4 周注射1 次，共3 次。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标:最佳矫正视力（BCVA），采用国际标准对数视力表在光线均匀、适宜的环境下测量视力，测量3 次，取平均值。黄斑中心厚度（CMT），采用美国RTVue-100-2 型光学相干断层扫描仪在暗房内检测黄斑中心厚度。采集患者治疗前和治疗3 个月后的玻璃体液标本各0.2 mL，注入微型离心管中，-80 ℃保存，采用酶联免疫吸附法检测VEGF、低氧诱导因子-1α（HIF-1α）水平，试剂盒均购自上海晶抗生物工程有限公司，严格按试剂盒说明书及仪器操作程序进行操作。观察并记录治疗期间患者不良反应发生情况。

疗效判定［9］:根据黄斑病灶恢复情况和视力检查结果综合判定。显效，黄斑水肿病灶减少2/3 以上，视力进步≥4 行或视力≥1.0；有效，黄斑水肿减少1/3 ～2/3，视力进步大于2 行，小于4 行；无效，黄斑水肿无明显减小甚至扩大，视力无明显提高甚至下降。总有效＝显效＋有效。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2 至表5。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%），n ＝53］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n ＝53］

表3 两组患者BCVA 和CMT 比较（± s，n ＝53）Tab.3 Comparison of BVCA and CMT between the two groups（± s，n ＝53）

表3 两组患者BCVA 和CMT 比较（± s，n ＝53）Tab.3 Comparison of BVCA and CMT between the two groups（± s，n ＝53）

注:与本组治疗前比较，*P ＜0.05。表4 同。Note:Compared with those before treatment，P ＜ 0.05，as well as Tab.4.

观察组对照组t 值P 值治疗前0.48±0.09 0.46±0.11 1.024 0.308治疗后0.61±0.16*0.53±0.14*2.739 0.007治疗前315.23±28.47 308.63±29.52 1.172 0.244治疗后202.75±24.86*270.41±27.52*13.282 0.000 BCVA CMT（μm）组别

表4 两组患者VEGF 和HIF-1α 水平比较（± s，n ＝53）Tab.4 Comparison of VEGF and HIF-1α levels between the two groups（± s，n ＝53）

表4 两组患者VEGF 和HIF-1α 水平比较（± s，n ＝53）Tab.4 Comparison of VEGF and HIF-1α levels between the two groups（± s，n ＝53）

VEGF（pg/L） HIF-1α（mg/L）观察组对照组t 值P 值治疗前275.69±21.05 280.59±23.41 1.133 0.260治疗后102.45±13.78*154.85±16.66*17.644 0.000治疗前265.74±29.89 271.63±32.45 0.972 0.333治疗后152.80±17.75*210.45±21.84*14.913 0.000组别

3 讨论

血-视网膜屏障或色素上皮屏障受损，均会引起黄斑水肿。DME 的发病机制为糖尿病患者机体的血糖水平较高，该状态下患者机体组织器官的微血管发生病变，损害视网膜屏障功能，使血管内液体大量渗出，而渗出的液体堆积在视网膜上皮层及相关神经纤维层，牵连到黄斑区，引起黄斑水肿［10-11］。DME 的治疗方法有药物、激光、手术等，但激光和手术都有一定局限性，故药物仍是首选治疗方法［12］。

表5 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n ＝53］Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n ＝53］

本研究中，观察组的总有效率明显高于对照组，且两组患者治疗后的视力均明显改善，观察组改善程度明显优于对照组（P ＜0.05），观察组黄斑中心厚度明显薄于对照组（P ＜0.05）。可见，雷珠单抗联合羟苯磺酸钙治疗DME 的疗效优于单用羟苯磺酸钙。这可能是由于雷珠单抗在一定程度上可通过改善玻璃体结构而减少视网膜厚度，提高疗效。

VEGF 可通过增加血管通透性使机体出现炎症，且能通过促进血管内皮细胞增生，形成新的毛细血管。当组织出现缺血、缺氧、炎症时，VEGF 的表达增强，引起病态的新生血管形成，破坏血-视网膜屏障，糖尿病患者体内高水平的VEGF 会损伤患者的视力［13］。HIF-1α是一种能调节缺氧反应的转录因子，当组织缺氧时，HIF-1α 会通过去羟基化增加其活性，同时能引起VEGF 等多种促血管生成因子的表达和释放，形成恶性循环［14］。本研究中，两组患者治疗后的VEGF 和HIF-1α 水平均明显低于本组治疗前，观察组明显低于对照组（P＜0.05）。可见，2 种方法均能降低VEGF 和HIF-1α 的表达，而雷珠单抗联合羟苯磺酸钙降低VEGF 和HIF-1α 水平更明显，与既往研究结果［15-17］类似。这可能是由于雷珠单抗可通过靶向抑制机体的VEGF，同时还能阻断其所有活性亚型，以抑制新生血管的形成［18］。随访6 个月后，观察组不良反应发生率略低于对照组，提示雷珠单抗联合羟苯磺酸钙用于治疗DME 不会增加药品不良反应。

综上所述，雷珠单抗联合羟苯磺酸钙治疗DME 临床疗效较好，可矫正视力，降低黄斑中心厚度，调节血清VEGF 和HIF-1α 水平，且安全性较高。