补肾活血方联合子午流注纳支法穴位敷贴对轻度认知功能障碍患者事件相关电位P300的影响

李鸣，陈延，谭子虎

1.湖北省中医院，湖北 武汉430061； 2.湖北省中医药研究院，湖北 武汉 430074；3.湖北省中西医结合医院，湖北 武汉 430015

轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)是指记忆力或其他认知功能进行性减退，但不影响日常生活能力，且未达到痴呆的诊断标准。MCI经常保持在一个轻微的水平，但它也可以“进一步”发展成为阿尔茨海默症(俗称老年痴呆)[1]。MCI是老年痴呆的前驱阶段，每年有10%～15%的患者发展为痴呆[2]。因此，早期对MCI干预，使患者恢复到正常状态对预防痴呆有重要意义。

睡眠是生物进化过程中最基本的生命过程，睡眠与觉醒是生命现象的规律性变化。较高的睡眠质量不仅可以促进神经细胞功能恢复至正常，还可以增加神经细胞之间的联系[3]。研究发现，老年期睡眠时间减少是MCI发病的危险因素，MCI及痴呆常伴有睡眠障碍。因此，改善MCI患者睡眠有助于改善其认知及精神行为情况[4]。

MCI属于中医“健忘”等范畴，其发病与五脏功能失调有关，但多以肾为本。因本病多发于老年，人至年迈，脏腑功能损伤，阳气损耗以肾为最，肾精亏虚，则脑髓失养，神机失用；肾气虚，则失于温煦，寒湿内生，气虚推动不利，瘀血内阻，清窍失养，故临证治疗须注重补肾固本，活血化瘀[5]。中医贴敷技术是以中医内病外治为理论基础，通过人体穴位贴敷的方式，让药效直达病灶、标本兼治，是目前最安全、不良反应最小、疗效确切且不损伤胃肠道和肝脏的治疗方法。根据子午流注理论，当气血流注于某穴位则该穴功能旺盛，此时刺激该穴能起到最佳刺激效应[6]。补肾活血方为我科治疗认知障碍的自拟经验方，在临床应用于治疗MCI取得较好临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年8月1日到2019年10月20日湖北省中医院老年病科、湖北省中西医结合医院神经内科MCI患者90例，按随机数表法，以111比例入组，随机分为对照组、中药组、子午组。对照组30例，男14例，女16例；年龄(66.8±11.6)岁；中药组30例，男17例，女13例；年龄(67.6±12.3)岁；子午组30例，男14例，女16例；年龄(64.9±10.7)岁。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准参考2001年美国神经学会质量标准分会的MCI诊断标准[7]。①主诉记忆障碍，可被知情者证实；②有记忆损害的客观证据；③总体认知分级量表轻度异常；④一般认知功能正常；⑤日常生活能力保持正常；⑥不够痴呆诊断标准并排除任何可以导致脑功能紊乱的躯体和精神疾患。MCI中医肾虚血瘀证诊断标准[8]，主症：智能减退，头痛如刺，口唇爪甲青紫，倦怠思卧，腰膝酸软；次症：头晕眼花，面色晦暗，少欢寡言，神情默默，肌肤干燥，躁动不安，舌质紫暗或有瘀斑瘀点，舌下脉络紫暗。兼具2个主症以上或1个主症、2个次症，综合舌象、脉象可确诊。

1.3 病例纳入标准①符合MCI诊断标准；②符合中医肾虚血瘀证；③年龄45～75岁；④患者或家属的知情同意[9-10]。

1.4 病例排除标准凡有以下情况者，即予排除：严重听力视力障碍患者；脑血管疾病导致的认知障碍；精神疾病患者；肝肾功能不全患者[11]。

1.5 治疗方法对照组给予盐酸多奈哌齐片[卫材(中国)药业有限公司，国药准字H20050978，每片5 mg]，每次5 mg，每天1次，口服。中药组给予补肾活血方，方药组成：山药15 g，制何首乌12 g，熟地黄12 g，党参15，麸炒白术12 g，茯苓12 g，白芍10 g，当归10 g，川芎10 g，丹参15 g，巴戟天10 g，远志12 g，石菖蒲10 g，枸杞子12 g，五味子6 g(购自湖北天济中药饮片有限公司)。上药由湖北省中医院制剂中心制备，加水煎煮，浓缩成400 mL装袋，每袋200 mL，每次1袋，每日2次。饭前口服。子午组在中药组治疗基础上加用穴位敷贴治疗，选用本科室自拟药方，由医院药剂科制成益智贴，运用子午流注纳支法药贴于戌时(1900-2100)贴敷在内关或神阙穴，每日1帖，每次贴敷6～8 h，穴位隔日交替使用。益智贴药物组成：石菖蒲6 g，郁金 6 g，朱砂10 g，丹参15 g，琥珀12 g，酸枣仁12 g。以上6味药研粉备用，用时取6 g药粉以蜂蜜调膏，敷贴于内关或神阙穴。

1.6 观察指标

1.6.1 蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment，MoCA)量表评分记录治疗前后的MoCA量表评分，包括视空间和执行能力、注意力和集中力、记忆和回忆能力、语言功能、命名、定向力及抽象思维能力，总分30分，≥26分认知功能正常，<26分为认知功能障碍。

1.6.2 中医证候积分中医证候积分参考肾虚血瘀中医评分表[12]。

1.6.3 P300检测应用肌电-诱发电位仪听觉oddball程序。记录电极放于中央中线点，靶刺激频率为2 kHz，随机分布于非靶刺激中，靶刺激出现概率为20%，刺激强度为110 dB，滤波带宽1～50 Hz，叠加30～50次。记录到稳定的P300后，测定刺激起始点至波峰顶点之间的时间为P300峰潜伏期，同时对靶刺激以按键方式计数。

1.7 临床疗效判定标准参考中医证候疗效判定标准[8，13]。痊愈：症状基本缓解且证候积分减少≥95%；显效：70%≤症状明显改善且证候积分减少<95%；好转：30%≤症状明显改善且证候积分减少<70%；无效：主要症状无明显改善且证候积分降低< 30%。

有效率=(痊愈+显效+好转)/n×100%

2 结果

2.1 3组患者治疗前后中医证候积分比较治疗后，3组中医证候积分均显著降低(P<0.05)，中药组、子午组中医证候积分显著低于同期对照组(P<0.05)，子午组中医证候积分显著低于同期中药组(P<0.05)，见表1。

表1 3组患者治疗前后中医证候积分比较 分)

2.2 3组患者临床疗效比较子午组有效率为93.33%，高于中药组的86.67%及对照组的76.67%，经KruskalWallis检验分析，差异有统计学意义(χ2=11.34，P=0.003)，见表2。

表2 3组患者临床疗效比较 例

2.3 3组患者治疗前后MoCA量表评分比较与本组治疗前比较，对照组MoCA量表中记忆与回忆部分及总分升高(P<0.05)；中药组视空间与执行能力、命名、记忆与回忆、注意与集中、语言、定向力及总分均升高(P<0.05)；子午组各项指标均升高，其中总分显著升高(P<0.01)。治疗后，中药组视空间与执行能力、记忆与回忆以及总分高于同期对照组(P<0.05)；子午组视空间与执行能力、记忆与回忆、注意与集中、定向力以及总分显著高于同期对照组(P<0.01、P<0.05、P<0.05、P<0.05、P<0.01)；子午组的视空间与执行能力、记忆与回忆、注意与集中以及总分显著高于中药组(P<0.05、P<0.05、P<0.05、P<0.05)，见表3。

表3 3组患者治疗前后MoCA量表评分比较 分)

2.4 3组患者治疗前后P300潜伏期及波幅比较与治疗前比较，治疗后对照组顶区(Pz)潜伏期下降(P<0.05)；中药组中央区(Cz)及Pz潜伏期均下降(P<0.05)，Cz、Pz波幅增加(P<0.05)；子午组Cz及Pz潜伏期显著下降(P<0.01)，Cz、Pz波幅增加(P<0.05、P<0.01)。中药组和子午组治疗后的Cz、Pz潜伏期均低于对照组治疗后(P<0.05)，子午组Cz、Pz波幅高于对照组治疗后(P<0.05、P<0.05)。子午组治疗后Cz、Pz潜伏期均低于中药组治疗后(P<0.05)，Pz波幅高于中药组治疗后(P<0.05)，见表4。

表4 3组患者治疗前后P300潜伏期及波幅比较

3 讨论

MCI被认为是介于正常认知老化和痴呆之间的一种中间状态，属于中医学“健忘”“呆病”范畴，其病机以肾虚髓减为本，痰瘀内阻为标，临床多以补肾填髓、活血化痰进行治疗。“脑为髓海”“脑为元神之府”，肾精亏虚，脑髓不足，则元神失养，精神意识思维活动障碍[14]。MCI多发于老年人，年老阳气消耗，阴气亏虚，气虚血瘀为其常见病理基础，故对于老年MCI应注重益气活血[15-16]。本研究以补肾活血方联合子午流注纳支法穴位敷贴治疗MCI，有效率为93.33%，优于单纯西药治疗及中药治疗，可有效降低患者中医证候积分，改善视空间和执行能力、注意力和集中力、记忆和回忆能力、语言功能、命名、定向力及抽象思维能力，提高MoCA量表评分。

补肾活血方中党参、茯苓、菖蒲、远志为开心散组成。唐代孙思邈在《备急千金要方》中指出，“开心散，主好忘方”，其具有治疗健忘的作用。研究发现，其具有降低脑组织GABA和血清iNOS水平，提高脑组织ATP/AMP，改善脑组织能量供应的作用，改善记忆[18]。方中巴戟天为补肾要药，巴戟天低聚糖中的主要有效成分巴戟甲素，具有抗老年痴呆症活性，与其提高抗氧化能力、激活脑能量代谢、改善胆碱能系统损伤和抑制大脑神经元凋亡等有关[18]。方中制首乌通过升高乙酰胆碱水平，改善胆碱摄取，提高受损的胆碱能神经功能，达到脑保护作用[19]。另外，丹参多酚酸具有降低海马组织淀粉样蛋白的表达及小胶质细胞的密度，保护神经元细胞及血管内皮细胞的超微结构，提高学习和记忆能力的作用[20]。

子午流注纳支法穴位敷贴根据中医天人合一整体观，戌时是手厥阴心包经最旺之时，在阳气由动转静时，有助于发挥中药养心安神益智的作用，从而取得更好的临床疗效。子午流注将时间因素、空间因素与生物节律性结合起来，有助于临床因时治病[21]。研究发现，子午流注耳穴压贴有助于改善失眠，对失眠的改善也有助于记忆的改善[22]。子午流注结合中药治疗痴呆，可有效促进中药的药效发挥，改善认知功能障碍[23]。

P300是检测认知功能的重要手段之一。P300测定不受文化水平限制，易合作，耗时短，对患者认知功能进行定量评价。现在有足够的证据表明，P300的潜伏期和幅度在阿尔茨海默病中已改变。P300特征也受阿尔茨海默病药物(胆碱能治疗)的影响，P300的时间相关点位可能与信息编码和记忆形成过程有关[24]。本研究发现，子午流注纳支法穴位敷贴较中药组或对照组可进一步降低Cz及Pz潜伏期，增加Pz波幅。研究发现，MCI患者的潜伏期明显延迟于正常老人，并且P300潜伏期的Pz点改变可能有助于区分MCI和阿尔茨海默病[25]。

综上所述，补肾活血方联合子午流注纳支法穴位敷贴治疗MCI疗效显著，可进一步改善MCI患者中医证候积分及学习记忆能力，提高临床疗效，其作用机制有待于进一步研究。