2型糖尿病女性低骨量与周围神经病变的相关性

周玲玲 李华*

既往有研究证实神经病变与低骨量之间存在相关性，KORNAK 等［1］曾报道过一例ATL3 酶（Atlastin GTPase3）上高度保守的氨基酸残基上的错义突变后致使遗传性感觉自主神经病变及下肢骨骨质破坏的病例。另外，骨软骨瘤作为一种骨肿瘤性疾病可以合并有腓神经病变［2］。各阶段骨细胞、骨痂和骨骼肌的软骨细胞、周围毛细血管内皮细胞存在神经生长因子的高度着色提示这些介质参与骨折的愈合过程［3］。降钙素基因相关肽（CGRP）免疫反应阳性的神经纤维在骨组织的广泛分布，以及其在骨折后骨痂的形成和随后的骨重塑骨过程中的迅速增殖也提示周围神经在骨组织修复重建过程中扮演重要角色［4］。不过，也有学者在进行荟萃分析后并未发现糖尿病神经病变的发生与骨骼病变之间存在相关性［5］。因此，其中的关系并未得到明确的证实。在本研究中，肌电图将作为判断2 型糖尿病周围神经病变与否及程度的客观检查，同时采集研究对象骨密度（BMD）检查结果进行比较，进一步探讨低骨量与周围神经病变之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入同济大学附属第十人民医院内分泌科2014 年1 月至2015 年12 月在病房住院患者586例。纳入标准：根据美国糖尿病学会（ADA）2 型糖尿病诊断标准诊断明确的绝经后女性及＞50 周岁男性的2 型糖尿病患者。排除标准：（1）严重的感染，住院期间伴发酮症、高渗高糖等急性并发症者；（2）严重心、肝、肾等重要脏器疾病者；（3）目前合并有甲状（旁）腺功能异常、骨肿瘤、骨关节炎等影响骨代谢的疾病，或有颈腰椎病变、脑梗死、神经毒性药物应用史等明确病因的神经病变者；（4）近3 个月存在影响骨代谢药物使用史的病例者。

1.2 方法 （1）生化指标检测：所有观察对象晨起采集空腹血，包括血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血肌酐（Cr）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG），血糖、血浆C 肽、糖化血红蛋白（HbA1c%），血钙、磷水平，血清骨钙素、I 型胶原羧基端肽（β-CTX）、骨碱性磷酸酶（BAP）和25 羟维生素D。（2）肌电图：鉴于2 型糖尿病周围神经病变症状及查体体征相对主观差异较大，此研究中对所有观察对象进行神经电生理检查，并以此作为糖尿病周围神经病变（DPN）的诊断依据。检查在相对安静环境中由同一位医师进行，使用红外线灯使受试者皮肤温度保持≥31℃，采用神经电生理检查仪（Skovlude，丹麦）评估受试者正中神经、尺神经、胫神经、腓总和腓浅神经的神经传导速度及振幅。根据受试者肌电图结果分别按各自性别分为2 型糖尿病不伴有周围神经病变组（DM 组）及2 型糖尿病合并有周围神经病变组（DM&DPN 组）。（3）双能X 线吸收法：采用Hologic QDR 4500 W 骨密度仪分别对被检测者的腰椎（L1-L4），髋部和股骨颈部的BMD 进行检测，记录BMD（g/cm2）和T 分数或Z 分数。基于世界卫生组织骨质疏松诊断标准，即T 分数≤-2.5SD，对研究对象做出诊断。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，非正态分布计量资料以中位数（四分位距）表示。P＜0.05 为差异具有统计学意义。连续正态分布数据、非正态数据、分类变量的组间比较分别采用ANOVA 检验、Kruskal-Wallis 检验及χ2检验。多因素分析用于分析腰椎、髋部和股骨颈的BMD 与变量之间的关系。

2 结果

2.1 有神经病变组和无神经病变组的临床资料比较 见表1。

表1 各性别有神经病变组和无神经病变组的临床资料比较

2.2 有神经病变组和无神经病变组的BMD 与骨代谢指标比较 女性两组间的骨质疏松患病率具有显著差异，DM&DPN 组人群骨质疏松患病率高于单纯DM 组（39.4% vs 27.1%，P=0.026），其中DEXA 显示髋骨、股骨颈处的BMD 具有显著差异（髋骨：DM 组：0.816±0.132，DM&DPN 组：0.786±0.138，P=0.037；股骨颈：DM 组：0.697±0.131，DM&DPN 组：0.664±0.131，P=0.013），腰椎处BMD 未见明显差异（见图1B）。男性两组间的髋骨及股骨颈处BMD 值存在差异（髋骨：DM 组：0.935±0.118，DM&DPN 组：0.899±0.151，P=0.043；股骨颈：DM 组：0.801±0.124，DM&DPN 组：0.766±0.154，P=0.042）（见图1A），但是男性人群两组间的骨质疏松的患病率并未发现明显差异。另外，骨转换指标亦在女性研究对象的两组间差异具有统计学意义，见表2。

图1 各性别有神经病变组和无神经病变组的BMD比较

表2 各性别有神经病变组和无神经病变组的骨代谢指标比较

2.3 BMD 与变量之间的多因素分析 与BMD 密切相关的因素纳入多因素分析。男性患者中，腰椎部位BMD与年龄呈负相关（r=-0.205，P=0.018），而BMI（r=0.311，P=0.001）呈正相关，髋部BMD 与BMI（r=0.183，P=0.049）呈正相关，尚未发现纳入因素与股骨颈部位BMD 之间的相关性。女性患者中，无论是腰椎部位或是股骨颈部位，BMD 与年龄呈负相关（腰椎：r=-0.228，P=0.021；股骨颈r=-0.249，P=0.008），与BMI（腰椎：r=0.239，P=0.007；股骨颈：r=0.267，P=0.002）呈正相关，唯独在髋部，仅发现BMI 与BMD 呈正相关（r=0.291，P=0.001）。女性患者的DPN 合并与否同髋部及股骨颈部位的BMD 密切相关（髋部：r=-0.257，P=0.004；股骨颈：r=-0.239，P=0.007）。

3 讨论

本研究发现女性2 型糖尿病患者的周围神经病病变与低骨量相关，尤其是髋骨及股骨颈部位，骨代谢指标亦证实此部分人群存在低骨代谢水平。既往有研究观察到2 型糖尿病患者骨质疏松性风险增加及需要经历较长的愈合过程［6］，并且发现下肢骨骨量的降低与周围神经损伤相关［7］。

长期慢性的高糖状态会影响全身多器官系统，包括骨骼。血糖控制不佳、漫长病程的患者典型的骨骼并发症包括糖尿病足及夏科氏神经关节病变，会增加患者的医疗、经济负担，严重影响日常生活质量。夏科氏关节病是一类因深、浅感觉障碍等神经病变相关导致的骨质破坏及关节畸形，可以作为糖尿病神经病变与骨质破坏的研究模型，BARBARO 等［8］研究发现合并有神经性溃疡一侧下肢BMD 较对侧下肢、无神经病变的糖尿病患者或健康人群下肢BMD 明显降低，也有动物实验发现，2 型糖尿病和周围神经病变的GK 大鼠呈现出局部区域性骨病变［9］。RANKL 作为TNF 超家族的一种细胞因子，通过与配体RANK 结合促进下游NF-kβ 信号传导调节破骨细胞生成、成熟和分化，OPG 作为一种诱饵受体，能够阻止RANKL 与RANK 之间的相互作用，从而充当RANKL 的拮抗剂［10］。有学者认为RANKL/OPG 信号转导通路及炎症介质在夏科氏骨关节病变的发生发展中具有重要地位［11］。

然而这种局部的骨骼改变难以完全通过PTH、降钙素、维生素D 等调节全身钙磷代谢激素的变化阐明。神经纤维广泛分布于骨膜、骨皮质及骨小梁，甚至骨髓组织中，因此骨重塑过程或许有来自周围神经的参与。有研究通过体外共同培养小鼠成骨细胞及颈上神经节的神经突细胞发现神经细胞及成骨细胞之间的相互作用，证实周围神经对局部骨代谢的调控［12］。许多学者也曾研究探讨神经递质及其受体在成骨细胞、破骨细胞的分布及其在骨吸收形成平衡中的作用及机制［13］。神经肽Y 及CGRP 对骨骼具有促进合成作用，AHMAD等［14］通过放免法对局部神经肽进行定量测量后发现，实验鼠的脊髓和背根神经节处的CGRP，骨关节尤其是骨皮质及骨髓处的NPY 明显低于对照鼠组，并且认为NPY 能够通过中枢、外周机制影响骨转化。另外也有动物实验发现，长期慢性高血糖状态诱导了骨髓间充质干细胞源性胰岛素分泌样细胞（PI-BMDCs）的形成，并进一步与背根神经节神经元的结合，导致神经功能障碍及促使过早凋亡，致使糖尿病性神经病变事件的发生，并且推论血糖之于骨组织无异于甜蜜的负担［15］。

本研究同样具有局限性。其一，作为横断面研究，虽然结果提示合并有DPN 绝经后女性存在明显的低骨量，但神经病变与BMD 之间的因果关系及潜在机制仍有待阐明。其二，单一的肌电图结果用于全面系统的评估神经病变仍有待商榷，在之后的研究中期待更加直接的评估方法。

总之，研究结果表明绝经后2 型糖尿病女性的BMD 与神经病变之间呈负相关，但仍需更多的前瞻性研究来证实。