脑卒中危险因素分析及预测模型的构建

王琼 赵伟 王元姣*

脑卒中是仅次于缺血性心脏病的全球第二大死亡原因，其具有高发病率、高致残率和高复发率的特点［1］。全球超过2/3 的脑卒中死亡发生在发展中国家［2］，在发展中国家中，中国脑卒中患者的数量是冠心病的三倍以上［3］。过去30 年中，发达国家脑卒中发病率下降了42%，而在发展中国家增长＞100%［3］，表明相对健康的生活方式和先进的医疗手段可降低脑卒中风险［4］。大量研究表明，脑卒中可能涉及多种危险因素，包括性别、年龄、吸烟、饮酒、糖尿病和缺乏运动等［5-7］。对脑卒中所涉及的各个方面（包括危险因素、结局、中风恢复和预防）的了解可以提供新的治疗思路。本文回顾了本院近2 年349 例含脑卒中和非脑卒中的住院病历资料，经文献检索和临床经验相结合，筛选出脑卒中的相关危险因素，并通过预测因子构建风险预测模型。临床医生可根据列线图对高危患者进行有效干预，降低脑卒中的发生率。

1 材料与方法

1.1 一般资料 回顾2017 年6 月至2020 年5 月期间脑卒中和非脑卒中住院患者349 例的病历资料。从中提取患者的年龄、性别等基本信息及高血压、糖尿病等疾病状况，从而分析脑卒中患者和非脑卒中患者的临床特征。纳入标准：（1）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中脑卒中的诊断标准；（2）首次发病者；（3）基本信息及疾病状态完善者。排除标准：（1）合并有严重脏器衰竭或多脏器功能障碍者；（2）患有恶性肿瘤者；（3）基本信息及疾病状况缺失者；（4）患有精神疾病者。

1.2 统计学方法 利用Excel 2010 和SPSS 22.0 描述比较脑卒中组与非脑卒中组的基本信息及临床疾病状态分布，R（3.6.1）对数据进行LASSO 分析，筛选出潜在的预测因子。根据LASSO 分析结果所纳入的预测因子，进行Logistics 多因素回归分析，筛选具有统计学差异的变量并构建脑卒中的风险预测模型，根据得到的列线图将患者的各项影响因子量化。然后对预测模型予以外部验证，通过校准曲线检验、ROC 曲线及C 指数（C-index）评估已建立的模型。最后通过DCA分析，根据阈值概率得出患者的净获益率，指导临床医务人员及患者的二级预防。所有分析采用双边95%可信区间，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入人群的基本信息及临床特征 见表1。

表1 纳入人群的基本信息及临床特征［n（%）］

2.2 LASSO 回归分析 Lasso 回归分析是以缩小变量集（降阶）为思想的压缩估计方法。其通过构造一个惩罚函数，可将变量的系数进行压缩并使某些回归系数变为0，进而达到选择变量的目的［8］。将年龄、性别、吸烟等11 个变量纳入LASSO 分析模型中，最终减少为8个潜在的预测因素，并且在LASSO 回归模型中具有非零系数。

2.3 Logistics 回归分析 经LASSO 回归模型最终筛选的8 个预测因子进行Logistics 回归分析，结果显示，BMI与颈动脉斑块差异无统计学意义，其余预测因子差异均存在统计学意义。

2.4 构建脑卒中的预测模型 通过Logistics 回归分析具有统计学差异的预测因子构建脑卒中预测模型，结果见图1。通过该结果，可根据患者的基本信息和疾病特征，将预测因子所对应的分值相加得到总分，从而推测该患者发生脑卒中的大致概率。

图1 脑卒中风险预测模型

图2 脑卒中风险预测模型的校准曲线

图3 脑卒中风险预测模型的ROC曲线

2.5 预测模型的外部验证 通过另外80例符合纳入标准的住院患者进行外部验证，结果显示脑卒中风险预测模型的校准曲线显示出良好的一致性（见图2）。其次，该人群的预测列线图的C 指数为0.833（95%CI：0.749～0.917），外部验证的C 指数为0.817，表明该预测模型具有良好的辨识度。另外，ROC 分析显示其曲线下面积为0.812（见图3），结果表明该预测模型具有较好的准确性。

2.6 临床决策分析（DCA 分析） DCA 分析是指由医务人员针对疾病的诊断和防治过程中风险和获益的不确定性，在充分调查已有证据，结合患者的实际情况，从中选择最优者进行临床实践的决策过程。脑卒中预测模型的DCA 分析显示（见图4），如果患者发生脑卒中阈值确定为＞5%和＜91%时，该临床预测模型是有意义的。

图4 脑卒中风险预测模型的临床决策曲线分析

3 讨论

目前，模型预测已广泛应用于肿瘤学和其他医学的临床预测，通过该模型可量化疾病的影响因素，预测肿瘤的生存率或疾病的发生率等，指导医者做出更好的临床决策。国际上现有的脑卒中风险评分表，如Essen卒中风险评分（Essen stroke risk score，ESRS）、卒中预测工具（stroke prognostic instrument，SPI），其在一定程度上有评估患者发生脑卒中的风险作用，但不能给出具体的发病率。此外，国内外报道脑卒中危险因素及预测中风后不良结局发生率的文献较多，但较少有通过列线图预测脑卒中发生率的报道，因此本文通过6 个常见的变量构建并验证了脑卒中风险的预测模型，为高危患者提供了一种相对准确的脑卒中预测工具。在本预测模型中，患者并发脑卒中与年龄、锻炼、高血脂症、糖尿病、房颤、高血压相关。

年龄是脑卒中的一个重要影响因素，本资料结果显示脑卒中的发病风险随年龄增长而增加。另外，缺乏锻炼的人群脑卒中的发生率明显偏高，多数文献仅将缺乏锻炼列为脑卒中的相关影响因素，无相关的临床报道，多数报道集中在运动对中风患者预后的影响。在世界范围内，高血压是最常见的可干预危险因素，本文的列线图中，高血压对脑卒中的权重仅次于高龄。相关研究显示，脑卒中与高血压之间的高伴随率，除高血压是首要危险因素外，还与动脉硬化相关，高血压与动脉硬化、颅脑动脉狭窄可互为因果［9］。其可能机制是在长期高压血流下，内皮细胞损伤激活凝血系统而导致血栓形成，从而引起血管狭窄［3］。此外，报道显示美国高血压病知晓率为74%，药物使用率为71.6%，血压控制达标率为46.5%，而同期我国高血压病的知晓率约为44.7%，药物使用率为28.2%，血压控制达标率仅为8.1%［10］。美国心脏病协会和全国联合委员会建议对＞60 岁患者血压应控制在150/90 mmHg 以内，而对于＜60 岁的患者，血压＞140/90 mmHg 的患者需药物干预。此外，患有糖尿病或慢性肾脏疾病患者的目标血压应＜140/90 mmHg。当然，控制血压不仅可以通过降压药实现，生活方式的改变也至关重要，包括限盐、减肥、低脂饮食、有氧运动等。

心房颤动（AF）是主要的心律失常之一，导致心脑血管的高发病率和病死率，是缺血性中风众所周知的危险因素之一。在美国，AF 影响约300～500 万人，至2050 年，预计将超过800 万人［11］。在一般人群中，AF 的患病率约为3%，不同国家的患病率可能有所不同，在我国AF 的发病率约为0.9%［12］。对于房颤与中风的机制关联，流行病学提出了AF 导致中风，中风导致AF 以及AF 联合其他因素导致中风3 种解释，具体涉及心房点-解剖重构、局灶机制假说及多因素共同作用［13］。对于房颤的防治，与安慰剂相比，抗心律失常药在延长房颤复发时间方面具有统计学差异［14］。来自加拿大的一项研究显示［15］，将403 例患者随机分配予以胺碘酮、索他洛尔或普罗帕酮，平均随访16 个月后发现，胺碘酮的房颤复发率为35%，而索他洛尔或普罗帕酮为63%。至于抗凝治疗，由于风险与收益之间的微妙平衡，研究人员已经制定了指南，指出哪些患者需要抗凝治疗，其中使用最广泛的是CHA2DS2-VASc评分表［16］。

近年来，文献指出将高脂血症作为主要不良心血管事件的独立预测因素。一项来自韩国的超过365 万人的大型临床研究显示，胆固醇变异性是中风和死亡率发展的独立预测因子。较高的总胆固醇变异性和不良预后指标之间存在剂量反应关系［17］。但高脂血症是中风的可改变危险因素之一，具体措施包括控制饮食、适当运动和使用他汀类药物，美国心脏协会指出，通过针对高脂血症的治疗，可将中风的发病风险降低30%［18］。此外，IA 类证据表明，在一级预防脑卒中方案中，无论LDL 水平正常与否，均可通过改变生活方式和使用药物来治疗高血压和冠心病患者。

最后，流行病学研究表明，糖尿病是缺血性和出血性中风公认的独立但可改变的危险因素［19］。糖尿病导致中风的机制包括血管内皮功能障碍，早期动脉僵硬度增加，全身性炎症和毛细血管基底膜增厚，如与血糖水平正常的受试者相比，II 型糖尿病患者的动脉僵硬，弹性降低，更易导致脑血管意外，因此，对糖尿病患者的血糖管理及中风后高血糖的管控对于改善预后至关重要。美国心脏协会和美国中风协会关于急性缺血性中风患者早期治疗的指南建议，所有急性缺血性卒中患者24 h 内血糖水平应控制在7.8～10 mmol/L。尽管积极治疗高血糖重要，但过度治疗和降糖事件实际上会增加患者的死亡风险，严重或长期的低血糖症甚至会导致永久性脑损伤，应谨慎使用。

综上所述，本研究分析了脑卒中几个常见的危险因素，并通过这些危险因素构建了脑卒中风险预测模型，外部验证显示该预测模型具有较好的准度。临床医生可以通过列线图量化患者的危险因素，得出发生脑卒中的大致概率。因此，患者可通过改变生活方式，医者对其进行医疗干预降低脑卒中的发生风险。但本文的预测模型未纳入吸烟、饮酒、冠心病、心脏瓣膜病等危险因素，尽管这些因素在许多文献中有报道，因此需要进一步扩大样本量使预测模型更加完善。其次，本研究纳入的人群只涉及本院，这可能对结果造成一定程度的偏倚，期待下一步可进行多中心、大样本的临床研究。