早产儿脐带血25（OH）D水平与婴儿期呼吸道感染的关系研究

侯秋英 刘珏 朱雯*

急性呼吸道感染是儿童时期最常见的疾病之一［1］。由于儿童尤其是婴儿期的免疫系统发育不够完善，呼吸道功能尚不成熟，易发生反复感染，可影响身心健康。有研究表明，当患儿血清维生素D 水平降低，机体免疫水平下降，易引发呼吸道感染，补充维生素D 后可降低其发生率［2］。血清25（OH）D 水平是评价维生素D营养状态的最佳指标，早产儿普遍存在维生素D 缺乏现象，目前临床常见方法是统一常规剂量补充，但可能存在不足或过量。因此，作者依据早产儿脐带血25（OH）D 水平进行分组，比较两组患儿在1 月龄、6 月龄时血清免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）水平，并随访在婴儿期（出生后1 年）呼吸道感染发生比例及次数，探讨早产儿脐带血25（OH）D 水平与婴儿期呼吸道感染的关系研究，为早产儿维生素D 的合理补充提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院新生儿科2017 年1 月至2019年1 月收治的160 例早产儿（28 周＜胎龄＜37 周）进行前瞻性研究。按照脐带血25（OH）D 水平，25（OH）D＜20 ng/ml 的76 例为试验组，25（OH）D ≥20 ng/ml的84 例为对照组，均按照常规量补充维生素D。两组患儿出生季节、孕母年龄、分娩方式、出生胎龄、出生体重、性别、喂养方式等差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。母亲孕期妊娠并发症、孕期用药病史、分娩期激素使用史等差异也无统计学意义。纳入标准：符合适于胎龄早产儿（28 周＜胎龄＜37 周）。排除标准：严重先天性心脏病、支气管肺部结构发育异常、母亲患有影响胎儿免疫功能疾病等。入组患儿家属均知情维生素D 个体化治疗并签署知情同意书，同时经医院伦理委员会通过。

1.2 研究方法 （1）脐带血25（OH）D 水平检测：由产科医生在出生时抽取的2 ml 脐带血行25（OH）D 检测，采用罗氏公司试剂盒（产品编号：YZB/GER6034-2014），按照试剂盒操作说明采用电化学发光法测定。判断标准：血清25（OH）D ≥30 ng/ml 为维生素D 充足，20 ng/ml ≤血清25（OH）D＜30 ng/ml 为维生素D 不足，10 ng/ml ≤血清25（OH）D＜20 ng/ml 为维生素D 缺乏，＜10 ng/ml 为严重缺乏［3］。（2）免疫球蛋白水平检测：儿科门诊护士在患儿1月龄及6月龄复诊时采集静脉血2 ml，行血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM 水平检测，用速率散射比浊法测定。（3）维生素D 补充方法：参照我国2015 年《维生素D 缺乏及维生素D 缺乏性佝偻病防治建议》，早产儿生后即开始补充维生素D 800 IU/d，3 个月后改维生素D 400 IU/d 补充至2 周岁［4］。（4）随访：建立标准化调查问卷表，专人电话随访两组出生后1 年内的上、下呼吸道感染次数。呼吸道感染诊断标准参照第8 版《诸福棠实用儿科学》，以出现鼻塞流涕、发热、咽痛、咳嗽等为诊断依据。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计软件包。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两两比较时采用两独立样本t检验；对于非正态分布的计量资料采用中位数表示，两两比较时采用秩和检验。计数资料以n或%表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿一般情况比较 见表1。

表1 两组患儿一般情况比较（±s）

表1 两组患儿一般情况比较（±s）

项目 试验组（n=76） 对照组（n=84） t/χ2 值 P 值母亲年龄（岁） 28.93±6.01 28.58±6.17 0.259 ＞0.05出生体质量（g） 1989.5±346.61 2018.7±391.76 0.715 ＞0.05出生胎龄（周） 31.57±1.48 32.13±1.63 0.389 ＞0.05剖宫产［n（%）］ 42（51.8） 43（54.4） 0.021 ＞0.05男［n（%）］ 49（60.4） 47（59.5） 0.176 ＞0.05 1 min Apgar 评分（分） 6.97±1.32 7.09±1.26 0.231 ＞0.05 5 min Apgar 评（分） 8.16±1.26 8.23±1.21 0.067 ＞0.05母乳喂养［n（%）］ 61（80.3） 67（79.8） 0.273 ＞0.05

2.2 两组患儿脐带血25（OH）D 水平分布情况 两组患儿脐带血25（OH）D 水平充足18 例（11.25%）、不足66 例（41.25%）、缺乏65 例（40.62%）、严重缺乏11 例（6.87%）。

2.3 两组患儿1 月龄及6 月龄血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM 水平比较 见表2。

表2 两组患儿1月龄及6月龄血清免疫球蛋白水平比较［U/ml，（±s）］

表2 两组患儿1月龄及6月龄血清免疫球蛋白水平比较［U/ml，（±s）］

组别 n 1 月 6 月IgA IgG IgM IgA IgG IgM试验组 76 0.12±0.03 5.02±1.06 0.44±0.06 0.21±0.05 3.86±0.63 0.51±0.07对照组 84 0.15±0.04 6.13±1.12 0.56±0.21 0.28±0.07 5.14±0.81 0.52±0.16 t 值 3.012 2.465 0.317 2.981 2.168 0.423 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05

2.4 两组患儿婴儿期上、下呼吸道感染例数及次数比较 试验组患儿在婴儿期上、下呼吸道感染例数及次数均明显多于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患儿婴儿期上、下呼吸道感染例数及次数比较（±s）

表3 两组患儿婴儿期上、下呼吸道感染例数及次数比较（±s）

组别 n 上呼吸道感染 下呼吸道感染例数［n（%）］ 次数（次） 例数［n（%）］ 次数（次）试验组 76 64（84.2） 3.75±0.67 39（51.3） 2.56±0.29对照组 84 48（57.1） 2.41±0.35 20（23.8） 1.67±0.21 t/Z 值 5.107 3.764 6.792 1.931 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 讨论

呼吸道感染是儿童的常见多发病，常表现为鼻塞流涕、发热、咳嗽等症状，多由病原体感染引起，若反复发作，会影响儿童的体重、身高发育及心理健康，可能造成严重的影响。其发病机制复杂，主要与免疫缺陷、微量元素、维生素缺乏等有关，目前认为患儿机体免疫力低是主要致病因素。有研究发现维生素D缺乏可导致免疫功能低下，可能是儿童发生急性呼吸道感染，特别是反复感染的重要原因之一［6］。

维生素D 为人体代谢和健康必需的营养素，其活性代谢产物除对骨骼和钙代谢有作用，既往研究证实维生素D 水平与佝偻病的发生关系密切，近年来研究发现其还与免疫调节密切相关。血清25（OH）D 是维生素D 在体内最丰富及稳定的代谢产物，反映体内维生素D 营养状况的可靠指标，国际公认为维生素D 缺乏的敏感检测指标。因胎儿不能产生内源性25（OH）D，完全依赖于母亲的转移，且维生素D 经胎盘传播主要发生在妊娠晚期，所以早产儿维生素D 缺乏的风险较高。本研究通过检测脐带血25（OH）D 来了解早产儿出生时维生素D 水平的差别，结果发现维生素D 缺乏占47.5%，不足占41.25%，说明早产儿出生时已普遍存在不足与缺乏，与国外流行病学调查基本一致［7］。

目前，许多组织，包括美国儿科学会（400 IU/天）、医学研究所（IOM）、内分泌学会和欧洲小儿胃肠病、肝病和营养学会（800～1000 IU/天）均建议为早产儿和足月新生儿补充维生素D，IOM 建议根据骨骼健康和矿化情况，建议维生素D 浓度为50 nmol/L［8］。如补充量偏低，较足月儿更易发生维生素D 缺乏性疾病如佝偻病、喉痉挛、喉软骨发育不良等疾病。常规剂量口服不易过量，国内外维生素D 过量或中毒多为个案报道，由于大剂量误服引起多见。我国2015 年“维生素D 缺乏及为维生素D 缺乏性佝偻病防治建议”中则指出，高危人群（如早产儿、低出生体重儿、双胎）出生后即应补充维生素D 800～1000 IU/d，3 个月后改为400 IU/d［4］。CHO 等［9］研究发现在极低出生体重＜1500 g 的婴儿早期住院期间，每天摄入800 IU 维生素D 对改善维生素D 状况的安全性和有效性。参照上述标准，因此本研究入组早产儿出生后即予维生素D 800IU/d 治疗，维持至出院后3 个月，后改为维生素D 400 IU/d 补充至随访结束1 周岁，并建议继续补充至2～3 周岁。

维生素D 不仅是钙、磷代谢的调节剂，也是重要的免疫功能调节剂，在调节体液免疫和细胞免疫中发挥重要作用，能诱导多种炎症细胞表达及趋化，增强对细菌的吞噬，减少促炎因子产生，调节免疫炎症反应，提高免疫功能及阻止感染发展。维生素D 刺激调节性T细胞的发育和功能，以抑制对过敏原和感染等环境因素引起的不当Th1 和Th2 反应，减轻气道炎症反应。同时维生素D 对呼吸道的影响在对小鼠emleryo 的研究中也已得到证实，维生素D 缺乏导致TGF-B1 和TGF-B 受体表达降低。产后8 周时，小鼠气道阻力和气道平滑肌质量明显增加，肺实质体积密度和肺泡间隔体积较低，支气管肺泡灌洗液中TGF-B 水平降低［10］。

免疫球蛋白能够反映机体免疫功能的高低。当呼吸道发生感染时，IgA 首先升高，能在中央免疫系统作用发挥前即自行免疫应答，IgG 在机体感染后，能提高单核-巨噬细胞的吞噬功能，中和细菌毒素。而IgM 在机体免疫反应中出现最早，抗感染作用强，机体感染后IgM 水平通常无明显变化。黄爱萍［11］研究发现，维生素D 缺乏佝偻病患儿中，免疫球蛋白（IgG、IgA）降低及T 淋巴亚群减少，容易引起呼吸道感染性疾病，本研究结果与其一致。本研究通过比较两组患儿1 月龄及6月龄时免疫球蛋白水平，发现试验组患儿1 月龄及6 月龄时IgA 及IgG 水平明显低于对照组，而两组患儿IgM水平无明显差异。同时随访两组患儿婴儿期（出生后1年内）发生上、下呼吸道感染发生比例及次数并进行比较发现，试验组患儿婴儿期呼吸道感染发生比例及次数均明显高于对照组，与相关报道的脐带血清25（OH）D水平低与婴儿呼吸道感染增加有关相一致［12］。说明早产儿脐带血25（OH）D 水平与其在婴儿期的免疫水平及呼吸道感染具有相关性。提示不同早产儿之间维生素D 水平本身存在差异，如统一按照常规量补充维生素D，可能导致部分患儿在婴儿期仍存在维生素D 缺乏。

由于本研究无后续进行血清25（OH）D 的检测评估，存在一定局限性。建议有条件的单位可在早产儿出生时行脐带血25（OH）D 水平检测，如维生素D 缺乏患儿建议出生后前3 个月适当提高维生素D 补充量至1000 IU/d，后期在必要时进行监测并个体化补充维生素D，可以减少维生素D 缺乏的发生率，提升免疫功能，促进儿童健康成长。