替罗非班对急性脑梗死患者炎性因子及免疫功能的影响研究*

李 永，刘 彬，王 荣

(安徽省宿州市第一人民医院神经内科 234000)

急性脑梗死是世界范围内发病率和病死率较高的疾病，重组组织纤溶酶原激活剂溶栓是其有效的治疗方法[1]，但仅不到2%的患者接受了溶栓治疗，大多数患者无法获得治疗的原因，包括缺乏充足的运输设施、基础设施及溶栓设施及溶栓的高成本等。因此部分急性脑梗死患者选择抗血小板聚集治疗，阿司匹林及氯吡格雷是该病经典抗血小板聚集药物，但仍有20%患者出现早期神经功能恶化[2]。替罗非班是一种高效、高选择性、起效快的血小板抑制剂[3-4]，其在急性脑梗死中效果及安全性仍待研究，目前关于替罗非班对急性脑梗死炎性反应及免疫功能影响的报道较为少见，本研究对此进行观察，为临床治疗提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年12月至2019年11月本院就诊的80例急性脑梗死患者为研究对象，根据随机数字表法分为替罗非班组及常规治疗组，每组各40例。纳入标准：(1)年龄19～80岁；(2)资料完整；(3)签署研究同意书；(4)美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分>4～<16分；(5)明确诊断为急性脑梗死[5]；(6)首次入院，未接受其他相关治疗；(7)发病至治疗时间小于24 h。排除标准：(1)静脉溶栓者；(2)血管内治疗者；(3)近3个月服用抗凝药物者；(4)合并其他神经系统疾病者，如脑炎、脑动静脉畸形、脑肿瘤等；(5)近1个月外伤或手术者；(6)合并严重心肺疾病者；(7)存在肿瘤、精神疾病或血液系统疾病者；(8)存在活动性出血性疾病者。替罗非班组男22例，女18例，年龄36～79岁，平均(55.8±6.5)岁，病程5～18 h，平均(14.2±2.9)h，NIHSS评分(10.3±2.5)分；高血压6例，糖尿病6例，冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)4例。常规治疗组男20例，女20例，年龄39～79岁，平均(56.4±6.6)岁，病程4～17 h，平均(13.9±2.9)h，NIHSS评分(10.2±2.6)分；高血压6例，糖尿病5例，冠心病5例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫尔辛基宣言》道德准则。

1.2 方法

1.2.1治疗方法

常规治疗组接受拜阿司匹林(每次100 mg，每天1次，共14 d)、氯吡格雷(每次75 mg，每天1次，共14 d)抗血小板治疗，并接受调脂、稳定血糖血压、支持治疗、保护神经、改善微循环、维持酸碱平衡等常规治疗[5]。替罗非班组在常规治疗基础上，于入院24 h内接受替罗非班治疗，具体为5 mg替罗非班(鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20090328，规格为50 mL：12.5 mg)以0.1 μg·kg-1·min-1静脉泵入，48 h后停药，替罗非班治疗后序贯使用(替罗非班与拜阿司匹林、氯吡格雷重叠使用8 h)拜阿司匹林(每次100 mg，每天1次，共14 d)、氯吡格雷(每次75 mg，每天1次，共14 d)治疗，方法同常规治疗组。

1.2.2观察指标

观察治疗前后两组NIHSS评分、日常生活能力(BI指数)、炎性因子、免疫指标及血小板功能指标变化情况，并观察治疗期间相关并发症发生情况。炎性因子包括C-反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，均使用酶联免疫吸附实验法测定，试剂盒购自合肥艾迪康公司。血小板功能指标包括血小板黏附率及血小板聚集率，肘部静脉血4 mL离心后使用血小板分析仪检测。采用流式细胞仪(美国 Beckman Coulter公司)测定细胞免疫指标(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+),采用速率散射免疫透射比浊法测定C3、C4水平，试剂盒购自合肥艾迪康公司。约治疗1周内复查头颅CT，观察是否发生脑出血，观察并记录全身出血情况，如牙龈出血、血尿、便血等。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 治疗前后两组NIHSS评分及BI指数比较

治疗前两组NIHSS评分、BI指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组NIHSS评分降低、BI指数升高，且与常规治疗组比较，替罗非班组NIHSS评分更低、BI指数更高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 治疗前后两组NIHSS评分及BI指数比较分)

2.2 治疗前后两组炎性因子水平变化比较

治疗前两组CRP、IL-6、TNF-α比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组CRP、IL-6、TNF-α降低，且与常规治疗组比较，替罗非班组CRP、IL-6、TNF-α更低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 治疗前后两组炎性因子水平变化比较

2.3 治疗前后两组血小板功能比较

治疗前两组血小板黏附率及血小板聚集率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组血小板黏附率及血小板聚集率均较治疗前降低，且与常规治疗组比较，替罗非班组血小板黏附率及血小板聚集率更低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 治疗前后两组血小板功能比较

2.4 治疗前后两组免疫功能比较

治疗前两组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、C3、C4比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组CD4+、CD4+/CD8+增加，CD8+、C3、C4降低，且与常规治疗组比较，替罗非班组CD4+、CD4+/CD8+更高，C3、C4更低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 治疗前后两组免疫功能比较

2.5 两组不良事件发生情况比较

两组治疗期间出血不良事件的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组不良事件发生情况比较(n=40，n)

3 讨 论

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂是高度选择性的血小板拮抗剂，可逆地阻断血纤蛋白结合受体，并有效防止血小板聚集。替罗非班是一种速效、高度选择性的非肽GPⅡb/Ⅲa拮抗剂，用于在发病后48 h内治疗急性冠状动脉综合征，其在急性冠状动脉综合征中的确切作用已得到广泛认可。抗血小板疗法是急性脑梗死的重要疗法之一[6]。阿司匹林和氯吡格雷是最常用的口服抗血小板药物，但它们的作用缓慢[7]。而静脉注射替罗非班是快速抗血小板的有效疗法。

骆志坚等[8]研究证实其在急性脑梗死患者中确定良好疗效，且替罗非班治疗急性脑梗死可改善患者预后，提高神经功能恢复情况，但也有研究认为替罗非班不能改善急性脑梗死临床结局，且可能增加出血风险[9]。研究结果的差异可能与替罗非班受到病情严重度、治疗方案影响有关，因此替罗非班在急性脑梗死中的应用仍存在较大争议，且其并发症、有症状或无症状的出血发生率、长期结果目前尚不清楚，临床实践仍需要进一步的证据。本研究选取患者时排除溶栓及血管内治疗患者，除替罗非班外，尽量使两组治疗方法统一，以缩小不同治疗方案对研究的影响。本研究结果显示，治疗后替罗非班组NIHSS评分低于常规治疗组，BI指数高于常规治疗组，提示替罗非班治疗可改善患者神经功能，提高日常生活能力。本研究证实，相比阿司匹林和氯吡格雷方案，治疗后替罗非班组血小板黏附率、血小板聚集率明显改善，证实使用替罗非班桥接阿司匹林和氯吡格雷方案进行抗血小板治疗，明显改善了血小板功能，与既往研究结果相符[10]。

本研究中，两组治疗期间出血不良事件(脑出血及全身出血)的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，均无因出血导致的死亡病例，提示替罗非班在急性脑梗死患者中的安全性较高。出血等并发症是抗血小板药物常见并发症，一项荟萃分析结果显示，静脉注射替罗非班治疗急性脑梗死不会增加出血和死亡风险[11]，表明静脉输注替罗非班治疗急性脑梗死安全性高。

炎性反应和免疫功能异常是急性脑梗死病情进展的重要机制[12-13]，本研究结果证实，替罗非班组CRP、IL-6、TNF-α明显低于常规治疗组，且替罗非班组CD4+、CD4+/CD8+明显高于常规治疗组，C3、C4明显低于常规治疗组，提示替罗非班可提高免疫功能、降低炎性反应。研究显示，替罗非班能通过降低血小板膜内能量代谢利用率避免血小板过度激活从而降低脑血管内皮细胞损伤程度，从而避免或减轻炎性因子富集及炎性因子的释放[12]；还有研究显示，替罗非班能降低脑组织缺氧性损伤，避免神经元裂解导致的炎性因子富集[14]。大量研究证实免疫功能异常可促进急性脑梗死病情发展，在急性脑梗死发病早期存在免疫功能紊乱[15]。C3、C4是急性脑梗死发生的重要因子，且其水平变化与凝血功能密切相关，研究认为C3、C4是凝血因素中确定脑梗死发病的免疫因素，此外补体激活与急性脑梗死缺血再灌注损伤机制密切相关[16]。本研究证实替罗非班治疗可提高患者免疫功能，可能与替罗非班通过血小板抑制降低脑血管内皮细胞损伤、缺血再灌注损伤有关。

综上所述，替罗非班应用于脑梗死不仅可改善神经功能和血小板功能，还可提高免疫功能、降低炎性反应。