药物和病毒引起的发疹性疾病鉴别诊断研究进展

张春利，余海，谢玙玙，段昕所

承德医学院附属医院，河北承德067000

发疹性疾病是指周身皮肤出现主要以斑疹、丘疹、斑丘疹为主要表现，可伴有水疱、脓疱、瘀斑、瘀点、风团等皮损的疾病，仅依靠皮疹形态学无法明确病因，需依据临床表现，流行病学史、疫苗接种史、实验室检查等进行综合判断［1］。药物引起的发疹性疾病为发疹型药疹（DIE），占所有药疹的50%～95%［2-3］。可引起DIE的药物包括：芳香抗惊厥药，抗逆转录病毒药物，抗生素：β 内酰胺类，磺胺类药物，非甾体抗炎药［4］等。

病毒引起的急性发疹性疾病（VIE），可引起VIE的病毒包括4大类型（上呼吸道感染症状型；传染性单核细胞增多型，关节痛，关节炎，肌痛型；免疫力低下型），14 种病毒（腺病毒，流感病毒，巨细胞病毒，爱泼斯坦巴尔EB 病毒，人类疱疹病毒6 型及7 型HHV-6，HHV-7，HIV，细小病毒，切昆贡亚热病毒（CHIKV），登革热病毒，寨卡病毒，麻疹病毒，水痘病毒，肠道病毒，柯萨奇病毒，埃克病毒）［5］。常见VIE包括麻疹、猩红热、风疹、疱疹、传染性红斑、幼儿急疹［6］

DIE 及VIE 皮疹表现相似，一般情况下，依据皮疹的具体表现、发展过程、好发季节、部位、分布、是否伴有瘙痒和其他全身症状、用药史、病毒的血清学抗体［7］等可鉴别两种疾病。但由于接种病毒疫苗后，VIE 表现出不典型性的皮疹难以明确其病因［8］。DARGO 等［9］研究260 位表现为非典型皮疹的患者，201 位患者中47%患者为VIE，32%患者为DIE，其余患者为细菌及寄生虫感染，其中1 例为病毒和药物共同引起。患者在病毒感染后或在发疹型药疹发生之前摄入药物增加了DIE 及VIE 的鉴别诊断难度。现对DIE 及VIE 的鉴别方法进行总结，以了解研究现状及鉴别的有效方法。

1 实验室检查

1.1 DIE 的特异性检查 用于诊断DIE 的特异性检查包括体内试验及体外试验［7］。DIE 的体内实验包括皮肤试验及药物激发试验。皮肤试验包括斑贴实验、针刺实验和皮内试验，是诊断药疹的最常用方法，研究表明对于确诊为药疹患者的皮肤测试的阳性率为50%～70%［10］。研究显示，药疹患者药物斑贴实验的阳性率为43%，针刺实验阳性率为24%，皮内实验的阳性率为67%［11］。 BROCKOW 等［12］总结了用于皮肤测试的不同药物浓度，皮肤测试的特异性可达到95%。药物激发实验（DPT）是排除及诊断药物过敏的金标准，帮助排除药物过敏和选择替代药物，但DPT 可能会加重患者对药物的过敏反应程度而导致患者病情加重，试验需在其他药物检测试验阴性的情况下进行，在进行时需准备抢救措施［13］。DIE 的体外实验包括药物淋巴细胞转化实验（LTT）、淋巴细胞活化试验（LAT）。LTT 对抗生素类药物及抗癫痫类药物、局部麻醉剂、维生素类药物均有阳性反应。LTT 的灵敏度为60%～80%，特异度在90%以上［14］。LAT可通过检测增殖的药物特异性T 淋巴细胞表面受体CD69，或检测药物与药物特异性淋巴细胞培养液中的IL-5 及IFN-γ 来判定体外药物过敏反应的结果［13，15］。其中ELISA 检测细胞因子的灵敏度为79%，流式细胞仪检测细胞因子的灵敏度为75% ，两者联合检测灵的敏度和特异度可达100%［13，15］。

1.2 VIE 的特异性检查 诊断VIE 时特异性检查包括病毒培养、病毒血清学检查（病毒抗体IgM、IgG）、病毒抗原检测及PCR 检测病毒四种方式。样本可来自外周血、血清、鼻、咽拭子、脑脊液、粪便、肺泡灌洗液，几种方法对特定病毒的灵敏度及特异度均有差异［5］。

但有研究利用元基因组学测序对DEI 及VIE 患者外周血病毒进行检测，结果显示3 例DIE 及4 例VIE 患者血清中除1 例HIV 患者以外均未检测到病毒，4例VIE患者常规病毒学检查显示人类疱疹病毒6（HHV6）、EB 病毒、艾滋病毒、细小病毒B19 阳性。由于元基因组学可检测到DNA 和/或RNA 的检测极限低于3log拷贝/mL，可排除元基因组学测序缺乏灵敏度的可能［16］。该结果对病毒血清学检查结果的准确性提出挑战。病毒PCR 阳性的患者可能由于PCR 的过度敏感而检测出潜在的病毒DNA，而非真正的处于病毒复制时期，且无明显症状的健康患者血清学亦可检测出HHV6病毒的复制，世界约有1%的人口携带HHV-6A/B 基因组［17］。因此对于HHV6阳性的VIE 患者需警惕其皮疹的出现是否由HHV6感染引起。

应用元基因组学方法分析3 例DIE 及4 例VIE患者的组织切片，除外检测出痤疮丙酸杆菌、马拉色菌、α 乳头状瘤病毒属等皮肤常驻菌群之外，1 例DIE 及1 例VIE 患者的组织切片中检测到肠道病毒［16］，由于肠道病毒常引起儿童以水疱主要为表现的手足口病，很少出现斑疹或斑丘疹表现［18］。该结果提示DIE 患者及VIE 患者的皮疹表现可能与肠道病毒感染相关，肠道病毒感染与DIE 及VIE 的相关性需做进一步研究。

1.3 DIE与VIE鉴别诊断的非特异性检查

1.3.1 DIE 与VIE 患者外周血中细胞因子的区别有研究通过检测DIE 及VIE 患者外周血细胞因子类型及水平来区别两种发疹性疾病的病因。HARI 等用ELISA方法检测DIE以及VIE患者中血清中的IL-4、IL-5、IFN-γ，DIE 的患者的血清中IL-4或IL-5水平升高，未检测出IFN-γ。在麻疹，风疹和细小病毒感染患者的血清中检测出IFN-γ 水平增加［19］。TOR‑RES 等采用RT-PCR 方法对10 例药疹患者（DIE5例，Stevens–Johnson 综合症2例，多型红斑3例），10例VIE 患者的外周血单个核细胞中IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IFN-γ 和TNF-α mRNA 的表达进行测定，在药疹及VIE 中IFN-γ 和TNF-α 均有升高，且在药疹组升高的更明显，药疹组IL-2 明显升高，而VIE 组IL-4明显升高，且在药疹组及VIE 组中均未检测出IL-5［20］。上述研究中DIE 及VIE 外周血清及外周单个核细胞中的细胞因子差异较大，甚至产生相反结果。这与患者的病情阶段，检测方法，感染病毒、以及采取外周血标本后进行实验的时间的不同有关。对于DIE 及VIE 患者血清及外周血单个核细胞内细胞因子的差异仍需进一步研究。

STUR 等［21］利用ELISA 试剂盒测定42 例DIE 患者及VIE 患者sFasL 变化，结果显示DIE 患者的sFasL 升高，且应用β内酰胺类药物，别嘌呤醇，抗惊厥药，喹诺酮类药物引起的DIE 患者sFasL 升高，而应用林可霉素的患者中sFasL 未见升高，VIE 患者和健康对照组的sFasl 未检测出来，在2 例急性传染性单核细胞增多症，且同时摄入氨苄西林而发生发疹性疾病的患者血清中检测到高水平的FasL。YAZI‑CIOGLU 等［22］结果显示，sFasL 水平中位数无明显差异。sFasL 用于鉴别DIE 及VIE 尚有争议，仍需进一步研究。

1.3.2 DIE 与VIE 外周血淋巴细胞及其亚群的区别 有研究通过鉴定外周血中淋巴细胞及其亚群来区分DIE 及VIE，YAZICIOGLU 等［22］研究10 例VIE及7 例DIE，结果显示外周血白细胞计数、淋巴细胞绝对值无明显差异；该研究还对DIE及VIE患者外周血CD3+/CD4+、CD3+/CD8+、CD19+、CD3+CD16+/CD56+（NK 细胞）细胞的绝对值及CD4+/CD8+比率进行检测，结果显示VIE组CD4+及CD19+细胞计数较DIE组高，且差异有统计学意义。发疹性疾病患者外周血中表达CLA 受体、CD3+CD45RO+，CD3+CD69+的细胞计数升高倾向诊断为DIE，表达CD4+以及CD19+的细胞计数升高倾向诊断为VIE。有可能将DIE及VIE区分开来。

1.3.3 DIE 与VIE 外周血嗜酸性粒细胞的区别多项研究均通过检测外周血嗜酸性粒细胞的水平来区别DIE 及VIE，有研究表明外周血中嗜酸性粒细胞在发疹性疾病中升高倾向诊断为DIE［19，23］。DES‑CHAMPS 等研究33 例DIE 及18 例VIE 患 者的嗜酸性粒细胞血症的比率分别为36%及17%［16］，差异无统计学意义；YAZICIOGLU 等［22］研究结果显示，外周血嗜酸性粒细胞的绝对值在DIE 及VIE 之间无统计学差异，嗜酸性粒细胞对于DIE 及VIE 鉴别诊断的意义有争议，仍需进一步研究。

1.3.4 DIE与VIE C反应蛋白及肝酶的区别 有研究通过检测DIE 患者及VIE 患者的C 反应蛋白（CRP）及肝酶（AST/ALT）水平进行检测，在一项33例DIE 及18 例VIE 的研究中，CPR 水平无统计学差异［16］。也有研究表明DIE 患者的CRP 水平较VIE 的高，但统计学上无明显差异［1］。CRP对DIE及VIE的鉴别诊断的意义仍需进一步研究。有研究表明DIE患者AST/ALT增高程度低于较VIE患者AST/ALT增高程度，但差异在统计学上无意义［9，16］。肝酶水平升高可能更倾向诊断为VIE，但对其敏感性及特异性仍需进一步研究。

1.3.5 DIE 与VIE 患者皮疹处组织中细胞因子的区别 有学者研究DIE 及VIE 患者皮疹处组织切片中的细胞因子以区分DIE 及VIE，在应用阿莫西林和别嘌呤醇的DIE 患者的组织切片中发现FasL 表达于基底层及以上，其水平与血清中FasL 水平一致，而应用克林霉素的患者的FasL 仅表达于基底层，由病毒引起的VIE 患者的皮肤组织中未见到FasL［21，23］。有研究显示9 例服用阿莫西林的DIE 患者组织切片表达FasL，5 例服用别嘌呤醇的患者中没有检测到FasL 的痕迹。也有研究表明VIE 患者组织切片中也表达FasL，DIE 及VIE 患者FasL 的表达水平无统计学差异［12，16，22，24］。该结果表明组织切片的FasL 可能与特定药物相关，尤其是阿莫西林。组织FasL 可区分特定药物引起的DIE 与VIE，但仍需进一步研究。

BELLINI 等［24］用免疫组化方法检测组织切片中细胞因子，结果显示颗粒酶B（GrB）、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、INF-γ、穿孔素在DIE 及VIE 中均表达，IL-5表达在DIE中显著增加，IL-5、穿孔素和颗粒酶B（GrB）在DIE 中表达高于VIE。IL-5、穿孔素和GRB在DIE 中的表达与DIE 的临床特征和所涉及的药物类型无明显相关性。DESCHAMPS 等［16］研究发现，VIE 患者组织切片中IFN-γ、IL-1 受体α 水平高于DIE，IL-18BPa、IL-12 只在VIE中检测出来。IL-5、穿孔素和颗粒酶B 升高有助于诊断为DIE，IL-18BPa、IL-12升高倾向诊断为VIE，但对于其鉴别DIE及VIE的敏感性及特异性但仍需做进一步研究。

有研究通过免疫组织化学方法检查常规皮肤和DIE 和VIE 患者的皮肤活检的切片中的Fas，发现Fas 在所有的切片中表达均阳性，且在皮肤的各层表达均无差异［21］。组织切片中的Fas 无法对DIE 及VIE进行区分。

1.3.6 DIE 与VIE 患者皮疹处组织中淋巴细胞及其表型的区别 在VIE及DIE组织活检中，淋巴细胞数与密度在VIE 及DIE 之间无统计学差异［24］，CD3、CD4、CD8、CD20或CD30染色水平无统计学差异［24］。1.3.7 DIE 及VIE 皮疹处组织中嗜酸性粒细胞的区别 多项研究均通过检测组织嗜酸性粒细胞的水平来区别DIE 及VIE，WANG 等［23］研究发现，10 例VIE患者中有2例嗜酸性粒细胞中度浸润，10例DIE患者中6 例患者嗜酸性粒细胞中度到重度嗜酸性粒细胞浸润，但差异无明显统计学意义，与既往研究结果一致［16，22，25］。嗜酸性粒细胞对于DIE 及VIE 鉴别诊断的意义仍需进一步研究。

1.3.8 DIE 及VIE 组织病理结果的区别 多项研究证明DIE 与VIE 之间的组织病理无明显差异。DIE 患者及VIE 患者的组织病理变化，可表现为上皮性血管周围炎和海绵状皮炎，无明显特异性，具体表现为表皮（角化过度，局灶角化不全，棘层肥厚（轻度），棘细胞层水肿，水肿性变性，淋巴细胞、中性粒细胞浸润，界面空泡化改变，真皮乳头层和网状层（水肿，血管扩张，血管内皮细胞，血管腔内的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞，血管周围浸润淋巴细胞，肥大细胞，偶见嗜酸性粒细胞）［25］。

有研究显示，DIE 较VIE 的表皮，真皮，血管变化程度重，但无统计学差异［25］。VIE 表现为只有真皮浸润的比例大于DIE，DIE既有真皮浸润又有表皮海绵样水肿及界面皮炎的比例大于VIE［16，24］。上述研究表明DIE 患者组织病理更倾向表现为表皮、真表皮交接、真皮浅层均受累，而VIE患者组织病理更倾向为真皮的病理改变。但其对于DIE 及VIE 诊断的敏感性及特异性仍需进一步研究。

2 DIE及VIE临床特点的区别

2.1 DIE 及VIE 临床表现的区别 VIE 及DIE 患者的皮疹均可出现在躯干［1，5］及四肢，而面部、手部、足部及臀部出现皮疹更倾向诊断为VIE［1，28］。DIE 及VIE 均可有系统表现，一项关于表现为伴有系统症状的发疹性疾病患者的病因进行分析，其中82%患为VIE，10%为DIE，表明出现系统症状的急性斑丘疹患者倾向诊断为VIE，其中表现出发热，咽痛，呕吐，腹泻，乏力，烦躁，厌食，结膜炎，咳嗽的患者更倾向诊断为VIE，恶心、关节痛、腹痛、耳痛和排尿困难在DIE 及VIE 的表现中无明显差异［1］。瘙痒在儿童的DIE 及VIE 患者中无明显差异，在成人DIE 患者中瘙痒较VIE患者普遍且更严重。

2.2 DIE 及VIE 皮疹形态学的区别 从临床上对DIE 及VIE 进行鉴别主要依据皮疹的形态学、皮疹出现的时间及部位的变化，全身表现、是否伴有瘙痒、发病的季节、用药史，接触史等。DIE 及VIE 原发性皮损总结为7种表现：红斑、丘疹-红斑、斑丘疹-红斑、红斑-水疱、斑丘疹-红斑-瘀点、红斑-脓疱、风团［9］。其中皮疹模式表现为红斑-水疱瘀点、单独表现为风团时倾向诊断为VIE 表现为红斑-丘疹的皮疹模式倾向诊断为DIE［28］。段昕所等人依据皮疹原发性损害、皮疹整体分布、皮疹疏密分布、皮疹分散与融合、疹间浮肿现象、多形态皮疹、皮疹移位现象鉴别诊断DIE及VIE，见表1。

表1 DIE及VIE皮疹形态学的区别

综上所述，可依据临床特点、实验室检查、外周血中及组织中的细胞因子以及参与免疫反应的淋巴细胞表型、参与淋巴细胞类型、组织病理对DIE 及VIE 进行区别。对于血液及组织中的IL-5、FasL 升高、嗜酸性粒细胞升高倾向于诊断DIE 的研究结果仍有争议，仍需进一步研究。肝酶升高、组织中IL-18BPa，IL-12升高诊断为VIE，组织中颗粒酶B、穿孔素升高可诊断为DIE、淋巴细胞表面的CLA 受体、CD3+CD45RO+，CD3+CD69+的细胞计数升高倾向诊断为DIE，针对这些结论，其诊断DIE 及VIE 的敏感性及特异性仍需进一步研究。