丁酸氯维地平合成研究进展

李 丽，赵僧群，韩莎莎，刘 宇

(辽宁大学 药学院，辽宁 沈阳 110036)

0 引言

丁酸氯维地平，它的化学名称：4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯；分子式：C21H23Cl2NO6；相对分子质量456.3.丁酸氯维地平是一对外消旋混合物，其中每一种构型都具有相同的抗高血压活性.它是一种钙通道拮抗剂，属于二氢吡啶类.由Astra Zeneca公司研制开发的.产品名称是Cleviprex.美国食品药品监督管理局(FDA)于2008年8月批准，作为一种新型静脉降压药，具有快速起效和快速消除作用.用于不宜口服或口服无效的高血压的治疗.也可用于手术后急性血压升高的治疗，可通过增量测量准确控制血压.与目前许多经肾或肝静脉注射的降压药不同，本品在血液和组织中代谢，因此不储存在体内[1-2].但也有副作用，包括反射性心动过速和全身低血压.最常见的副作用是呕吐、恶心和头痛.本品是10年来FDA批准的第一种新型静脉降压药[3].

丁酸氯维地平的合成方法经文献报道的主要有三种，但都要通过Hantzsch方法，先合成中间体4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，再改变侧链的结构来得到丁酸氯维地平.方法1所需的原料是3-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸(2-甲硫基)乙酯以及2，3-二氯苯甲醛，经过环化反应得到中间体4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲酯(2-甲硫基乙基)酯，然后再与卤代烃碘甲烷发生反应生成鎓盐，反应完成后，再与氯化丁酸甲酯发生反应，选择性水解得到丁酸氯维地平[4-8].

1 丁酸氯维地平合成方法一

Andersson等以 2，3-二氯苯甲醛为原料，与乙酰乙酸甲酯经 Knoevenagel 缩合反应，生成 3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基丙烯酸甲酯，然后直接与3-氨基-2-丁烯酸(1-氧代丁氧基)甲酯在碱性作用下缩合生成丁酸氯维地平，或者是与3-氧代丁酸(1-氧代丁氧基)甲酯在氨气作用下缩合生成丁酸氯维地平[4].合成步骤如图1所示.

图1 Andersson以2，3-二氯苯甲醛为原料的两种合成路线

李树成等在此基础上，参考前人的成果[5-7]，反应使用三个起始原料包括有乙酰乙酸乙酯与另外两个化合物反应，2，3-二氯苯甲醛和氨基巴豆酸甲酯，通过成环反应后，得到环化物，然后发生水解反应，选择性地生成中间体4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯钾盐，再经过中间体与丁酸氯甲酯的加成反应，增加了中间体吡啶环侧链的长度，生成了目标产物丁酸氯维地平[12].合成步骤如图2所示.

图2 李树成对合成路线的改进

改进合成路线之后，新的合成方法更适合工业化生产，中间体的合成和质量可以得到很好的控制，改进后的操作方法更加简单便捷，反应条件更加温和，更有利于工业化生产.

2 丁酸氯维地平合成方法二

采用起始原料2，3-二氯苯甲醛与乙酰乙酸甲酯发生反应，在浓氨水环境下，二者发生闭环反应，得到中间体4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二甲酯，然后发生选择性水解反应，在发生水解反应的那一侧链，通过中间体与丁酸氯甲酯之间的加成反应，增加了中间体吡啶环侧链的长度，最终获得目标产物酸氯维地平[8-9].

潘自国等对上述方法进行了改进，不再使用氨水，而是选用了另一种铵盐乙酸铵.并在超声作用下，得到了4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二甲酯.通过采用羧酸酯酶替代氢氧化钠，实现了高选择性水解反应，得到了4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯，在这个中间体的基础上，其吡啶环侧链再与正丁酸氯甲酯发生最后一步反应，得到目标产物抗高血压药物丁酸氯维地平[10].合成步骤如图3所示.

图3 潘自国改进的合成路线

经过改造后的反应条件不剧烈，反应结束后，不需要经过繁杂的后处理，操作便捷更适合工业化生产.

3 丁酸氯维地平合成方法三

采用的主要原料有3-氨基巴豆酸甲酯和2，3-二氯苯甲醛以及乙酰乙酸(2-氰基乙基)酯，三者经过缩合闭环反应后，得到4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基(2-氰基乙基)酯，之后发生选择性水解，然后再经酸化，以及侧链与正丁酸氯甲酯之间的选择性水解，得到最终产物丁酸氯维地平，其中一种反应底物乙酰乙酸(2-氰基乙基)酯是由双乙烯酮制备的[11].

张婧在他人的基础之上[12-15]，改变反应条件，优化合成路线，使用双乙烯酮和3-羟基丙腈作为反应原料，催化剂是三乙胺，反应溶剂是四氢呋喃(THF)，二者反应得到乙酰乙酸(2-氰基乙基)酯，相比于不加溶剂使用THF做溶剂时反应速度明显加快，反应后，先用柠檬水冲洗中和反应中的碱，然后再蒸馏除去三乙胺，第二步反应使用2，3-二氯苯甲醛和3-氨基巴豆酸甲酯以及所得到产物乙酰乙酸(2-氰基乙基)酯，这三者发生Hantzsch反应，缩合闭环生成中间体4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基(2-氰基乙基)酯，反应溶剂是甲醇，因为室温下各反应物都可溶解甲醇.另外，也可以选择异丙醇作为反应溶剂.经过试验，采用二者做溶剂均可得到闭环中间体产物，二者对反应收率的影响不大.得到的中间体产物结构为3-二氢吡啶环，它的3/5位各有一个酯基，因此这步水解反应需要有选择性，只能水解(2-氰基乙基)酯，而不水解另一边的甲酯.弱碱硫化钠可以脱去羧酸有效保护基2-氰基乙基，而不与另一边的甲酯反应，是一种高选择性的方法：首选将4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基(2-氰基乙基)酯选择性地生成单甲酯，该反应条件温和，不用加热，反应时间短，然后与正丁酸氯甲酯发生反应得丁酸氯维地平[16].这个反应的合成路线所需原料简单易得，具有较高的选择性，但是双乙烯酮制备乙酰乙酸(2-氰基乙基)酯的这步反应操作不方便，具有一定的危险性，反应过程中要注意安全.

马俊等[17]报道了以双乙烯酮为原料，与羟基腈类化合物和醋酸铵反应得到氨基巴豆酸腈基酯类化合物，按照上述方法，发生Hantzsch缩合反应，得到成环中间体，然后再使化合物成盐，接下来再成酯，最后得到目标化合物，合成步骤如图4所示.

图4 马俊以双乙烯酮为原料合成路线

这个反应不剧烈，很温和，反应条件也稳定，反应结束后，不需要太多的处理，操作比较简单，可以降低工业成本，这是一种适合工业生产的合成工艺.

孙华军参考相关文献报道[4-5，18-23]，进行了工艺改进，反应物选用3-羟基丙腈和双乙烯酮，溶剂和催化剂分别为醋酸乙酯和三乙胺，经过反应得到了乙酰乙酸氰乙酯，再和醋酸铵发生反应，得到产物3-氨基巴豆酸氰乙酯，它和2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯反应，进过环化后，得到了中间体2-氰乙基甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，接下来使用氢氧化钠对这个中间体进行选择性水解，并且使用乙酸来中和氢氧化钠水解后的产物，就得到了另一个中间体，4-(2′，3′-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯，它会跟正丁酸氯甲酯发生反应，得到最终丁酸氯维地平.但是通过我们的验证实验所制得的产物不是纯净的，含量是比较低的，需要进一步纯化.总之，这条合成路线，反应条件温和，操作简单便捷，适合工业化生产.

陈纪等[24]以3-羟基丙腈和双乙烯酮为原料，室温下制备乙酰乙酸(2-氰基乙基)酯，直接加入氨水析出固体水洗后得白色固体3-氨基-2-丁烯酸-(2-氰基)乙酯.同时又以2，3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯在2-吡啶甲酸和哌啶的催化下加热制得3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基-丙烯酸甲酯，两者在乙醇中回流环合制得略带黄色固体，与氢氧化钠水解，然后在碳酸氢钾的催化下与正丁醇氯甲酯在乙腈中回流生成丁酸氯维地平.合成步骤如图5所示.

图5 陈纪以3-羟基丙腈和双乙烯酮为原料的合成路线

考虑到上述合成路线的优缺点，赵华堂[25]在此基础上设计了另外一条合成路线，反应所需的原料是乙酰乙酸叔丁酯和2，3-二氯苯甲醛以及β-氨基巴豆酸甲酯，其中β-氨基巴豆酸甲酯由乙酰乙酸甲酯经氨解制备，乙酰乙酸叔丁酯和2，3-二氯苯甲醛发生Knoevenage反应，生成2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸叔丁酯，然后再发生选择性水解，与丁酸氯甲酯缩合，最后与β-氨基巴豆酸甲酯环合得丁酸氯维地平.合成步骤如图6所示.

这条反应路线所需的原料价格便宜，反应条件不剧烈，反应所需的操作不复杂，并且不需要繁杂的操作设备，反应路线分布环合，水解反应具有良好的选择性，具有良好的工业化前景.

陈刚胜[26]设计了一条只有三步的化学反应，以3-氨基巴豆酸氰乙酯和2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯作为反应物，二者在异丙醇中环化，然后发生选择性水解得到中间体，最后与丁酸氯甲酯反应得到最终产物丁酸氯维地平.合成步骤如图7所示.

图6 赵华堂改进的合成路线

图7 陈刚胜三步化学反应合成路线

这条合成路线的优点为：反应所需的原料很容易获取，反应步骤不长，反应所需条件不剧烈，得到的产物收率比较高，适合工业生产.

Kosugi等[27]报道了以2，3-二氯苯甲醛为原料，与乙酰乙酸甲酯经 Knoevenagel 缩合反应，生成3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基丙烯酸甲酯，与3-(1-苯基乙胺基)-2-丁烯酸(1-烯丙基)酯发生 Michael 加成反应，接下来发生下一步反应成环，然后脱去苯乙基，所得的产物不纯，还得经过色谱纯化，得到中间体4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基烯丙酯，然后使用四(三苯膦)化钯作为催化剂来脱去烯丙基，得到4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯，最后它再与丁酸卤代甲酯在碱作用下生成丁酸氯维地平.合成步骤如图8所示.

Andersson等[28]报道了3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基丙烯酸(1-氧代丁氧基)甲酯与氨基巴豆酸甲酯在碱作用下直接缩合生成丁酸氯维地平以及3-(2，3-二氯苯基)-2-乙酰基丙烯酸(1-氧代丁氧基)甲酯与乙酰乙酸甲酯在氨气作用下直接缩合生成丁酸氯维地平.合成步骤如图9所示.

图8 Kosugi以2，3-二氯苯甲醛为原料的合成路线

图9 Andersson的两条反应路线

2018年有研究[29]报道了一种高纯度丁酸氯维地平的制备方法，反应步骤为：第一步，采用2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸氰乙酯做反应底物，异丙醇做反应溶剂，反应时间为6～8 h，反应需要在加热的条件下进行，反应完成后降温到35 ℃～45 ℃，加碱，保温搅拌反应2～4 h，加活性炭脱色5～15 min，过滤，所得的滤液需要在30 ℃～40 ℃的条件下滴加盐酸溶液，使pH值调节到5～6，之后在40 ℃～50 ℃的条件下减压干燥制得中间体4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸.第二步，将所得的中间体、正丁酸氯甲酯和碳酸钾加入到乙腈中，反应时间为4～6 h，反应首先需加热至回流，然后降到室温，再过滤，滤液于 40 ℃～50 ℃减压浓缩至干后加乙酸乙酯溶解，再加活性炭脱色5～15 min，过滤，滤液于30 ℃～40 ℃滴加正己烷析晶并过滤，最后在40 ℃～50 ℃下减压干燥得目标产物丁酸氯维地平.

4 总结与展望

丁酸氯维地平静脉注射乳剂是2008年美国FDA批准上市的药物，其活性成分氯维地平是一种超短作用的第3代二氢吡啶类钙通道拮抗剂，丁酸氯维地平能够降低外周血管的阻力，但是不扩张静脉容量血管，所以它是具有选择性的动脉血管扩张剂，适合用于静脉注射给药.相关文献报道的合成方法主要有3种，但是每种合成方法都存在一些问题：反应底物价格昂贵，有毒性，反应时间长，反应步骤繁多，反应过程复杂，副产物多等等.经过人们不断优化合成路线，未来的丁酸氯维地平的合成路线不断朝着安全、节能的绿色化学反应方向发展.