rs2298881多态性与胃癌易感性的meta分析

贾金海 张 珊 赵 丹 申文亚 李姿萱 刘学慧，4△

【提 要】 目的 采用meta分析评估rs2298881多态性与胃癌易感性的关系。方法 利用PubMed、Medline、Embase、Cochrane、Ovid、Web of Science和中国知网、维普、万方(截至2020年3月)数据库进行全面检索。计算共显性基因模型(AA vs.CC和AC vs.CC)、显性基因模型(AA+AC vs.CC)、隐性基因模型(AA vs.AC+CC)和等位基因模型(A vs.C)的效应指标OR值及95%CI，使用STATA 11.1软件进行meta分析。结果 本研究共纳入5篇文献，累计病例3207例，对照3797例。meta分析结果显示，在共显性、显性和等位基因模型中，rs2298881基因多态性与胃癌易感性无相关性(AA vs.CC:OR=0.813，95%CI:0.606～1.091，P=0.618；AC vs.CC:OR=1.056，95%CI:0.876～1.274，P=0.568；AA+AC vs.CC:OR=0.978，95%CI:0.818～1.170，P=0.810；A vs.C:OR=0.933，95%CI:0.792～1.099，P=0.405)。在隐性基因模型中，rs2298881多态性与胃癌易感性有关(AA vs.AC+CC:OR=0.817，95%CI:0.705～0.946，P=0.007)。结论 除隐性基因模型外，rs2298881基因多态性与胃癌易感性之间不存在相关性，而在隐性模型中，rs2298881AA基因型可以降低胃癌易感性。

胃癌的发病率和致死率高，是一种严重影响人类健康的恶性消化系统肿瘤[1]。胃癌的发病率在地理位置上各不相同，但半数新发病例发生在发展中国家[2-3]。国家癌症中心的数据显示，胃癌的发病率仅次于肺癌[4]。尽管随着诊疗水平的进步，胃癌发病率在全球范围内呈下降趋势，但胃癌的5年生存率仍低于30%[2，5]。胃癌不仅对人群健康造成严重威胁，而且给人们带来沉重的经济负担[6]。目前，胃癌的病因和发病机制尚不清楚。然而，遗传和环境因素对胃癌发病进程有很大的影响。有研究表明，遗传因素在胃癌进程中起着重要作用[7]。近年来，随着分子遗传生物学技术的发展，流行病学研究开始从分子水平上探讨遗传因素在胃癌发病机制中的作用[8-9]。大量研究表明，ERCC1基因的rs2298881多态性与胃癌的发生发展密切相关。

ERCC1基因编码ERCC1蛋白，在核苷酸切除修复中修复胃癌导致的DNA损伤[10-11]。核苷酸切除修复途径可以修复大片DNA损伤进而维持基因组的稳态[12]。位于内含子I中的rs2298881C>A，通过影响ERCC1启动子活性来调节ERCC1的表达[13-14]。已经有多项研究报道了rs2298881多态性与胃癌风险之间的关系[15-19]，研究人员已经广泛地探讨了rs2298881与胃癌之间的可能机制。然而，既往研究rs2298881多态性与胃癌易感性之间关系的结果不一致[15-19]。因此，我们进行meta分析，进一步了解ERCC1 rs2298881C>A对胃癌的影响。

资料与方法

1.文献检索

截至2020年3月，在PubMed、Medline、Embase、Cochrane、Ovid、Web of Science和中国知网、维普、万方数据库中进行了一次无语言限制的文献检索，中文关键词：“rs2298881”，“多态性”，“胃癌”；英文关键词：“rs2298881”，“polymorphism”，“gastric cancer OR gastric tumor OR gastric carcinoma”。

2.文献纳入和排除标准

(1)纳入标准

①评估rs2298881多态性和胃癌易感性的原始研究；②提供病例组和对照组人群rs2298881的基因型频率。③研究类型为病例对照研究。

(2)排除标准

①会议、病例报告、摘要类文献；②基因型频率数据不完整；③重复发表的研究。

3.数据提取与质量评估

从各项研究中提取以下内容：第一作者姓名，发表年份，国家，病例和对照组的样本量和各基因型频率，对照组的Hardy-Weinberg(HWE)检验的P值。资料提取由两名研究者分别独立完成，如果存在分歧，由第三名研究者参与讨论，以达成一致。在病例对照调查的基础上，采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文献质量评价量表从选择和暴露两方面评价研究的质量。NOS评分从0分到10分，超过7分认为是高质量文献[20]。

4.统计分析

利用STATA 11.1进行meta分析。对纳入研究的对照组基因型进行HWE检验，若P>0.05，则对照组基因型符合HWE。计算共显性基因模型(AA vs.CC和AC vs.CC)、显性基因模型(AA+AC vs.CC)、隐性基因模型(AA vs.AC+CC)和等位基因模型(A vs.C)的效应指标OR值及95%CI，以检验rs2298881多态性与胃癌易感性的关系。用Q检验和I2统计量[21]评价异质性。若各研究间不存在异质性，采用固定效应模型(P>0.10，I2<50%)，反之，则选择随机效应模型。采用逐一排除法进行敏感性分析。Egger检验[22]评估纳入研究的发表偏倚，若P<0.05，则存在发表偏倚。

结 果

1.纳入研究的基本特征

文献检索和筛选过程见图1。最初检索到相关文献129篇。通过阅读题目和摘要，排除无关或重复的文章后，对余下28篇文章进一步阅读全文和标准评估。剔除23篇没有提供详细数据的文献，最终5篇文献符合标准被纳入到meta分析中，其中中文文献2篇，英文文献3篇，累计3207例病例和3797例对照。表1总结了各个研究的基本特征。

表1 meta分析中纳入研究的特征

图1 文献筛选流程及结果

纳入的5篇研究的NOS评分为7～8分，说明各研究具有较高的质量。在纳入的5篇文章中，样本基因多态性符合HWE，样本具有代表性。

2.异质性分析

隐性基因模型各研究间不具异质性(AA vs.AC+CC：I2=34.0%，P=0.208)，采用固定效应模型。共显性基因模型、显性基因模型和等位基因模型各研究间存在异质性(AA vs.CC：I2=65.2%，P=0.035；AC vs.CC：I2=58.1%，P=0.067；AA+AC vs.CC：I2=64.9%，P=0.022；A vs.C：I2=76.1%，P=0.006)，采用随机效应模型。见表2。

表2 rs2298881多态性与胃癌易感性的关系

3.rs2298881多态性与胃癌易感性的关系

对纳入的5篇文献进行rs229881多态性和胃癌易感性的meta分析，见表2。隐性基因模型(AA vs.AC+CC)结果显示，rs2298881多态性与胃癌易感性有关(OR=0.817，95%CI:0.705～0.946，P=0.007)，见图2A。显性基因模型(AA+AC vs.CC)中结果显示，rs2298881多态性与胃癌易感性无关(OR=0.978，95%CI:0.818～1.170，P=0.810)，见图2B。共显性基因模型结果显示，rs2298881多态性与胃癌易感性无关(AA vs.CC：OR=0.813，95%CI:0.606～1.091，P=0.618；AC vs.CC：OR=1.056，95%CI:0.876～1.274，P=0.568)。等位基因模型(A vs.C)结果显示，rs2298881多态性与胃癌易感性有关(OR=0.933，95%CI:0.792～1.099，P=0.405)。

图2 多态性和胃癌易感性的meta分析森林图(A：隐性基因模型AA vs.AC+CC B:显性基因模型AA+AC vs.CC)

4.敏感性分析

对各个研究进行合并分析时虽存在异质性，但AA+AC vs.CC的合并OR值显示，去除纳入的任一篇文章，计算OR值，发现5个OR值均显示rs298881多态性与胃癌易感性无关，证实了本研究结果的稳健性，见图3。

图3 rs2298881多态性与胃癌易感性Egger检验

5.发表偏倚

采用Egger检验评估所纳入文章的发表偏倚。Egger检验结果显示各基因模型P>0.05，提示无明显发表偏倚，见表3。

表3 rs2298881多态性与胃癌易感性Egger检验

讨 论

迄今为止，胃癌的发病机制尚不清楚。推测单核苷酸多态性可能通过初始转录实现基因表达并发挥功能。之前已有研究表明ERCC1与胃癌风险相关。位于内含子I中的rs229881 C>A，通过影响ERCC1启动子活性来调节ERCC1的表达[13-14]。ERCC1基因编码ERCC1蛋白，通过在核苷酸切除修复中起限速作用，修复胃癌发生导致的DNA损伤[10-11]。

到目前为止，已有多项研究探讨了rs2298881多态性与胃癌发病风险的关联，但结果不一致。贺静等人2012年和2018年发表的研究显示，rs2298881多态性可以增加胃癌易感性[15-16]。反之，其他研究表明rs298881可以降低胃癌发生风险[17]。然而，小样本量的研究会因为缺乏统计功效，得出互相矛盾的结论。meta分析用于分析多组研究数据以获得更精确结果[23]。因此，我们进行了这项meta分析来探讨rs2298881多态性对胃癌易感性的作用。本次分析共纳入5项研究，共计3207例病例和3797例对照[15-19]。结果表明，隐性模型中，rs2298881多态性与胃癌易感性有关，rs2298881AA基因型携带者患胃癌的可能性为rs2298881AC+CC基因型携带者的0.817倍，rs2298881AA可降低胃癌的患病风险，而显性模型、共显性模型和等位基因模型中，尚未发现rs2298881多态性与胃癌易感性之间的关联。

然而，本次meta分析仍然具有一定的局限性。首先，研究中存在明显的异质性。由于缺乏原始数据，无法对混杂因素，如年龄、性别等因素进行校正，可能会影响结论的可靠性。其次，基因—基因和基因—环境的相互作用也可能影响胃癌的风险，但是此次分析中，我们只关注了rs2298881多态性与胃癌易感性的关系。另外，本次研究仅纳入5篇文章，且由于师怡的研究[19]对病例组和对照组基因型为AA和AC的人数进行合并，使得除显性基因模型外，其他3种模型在计算OR值和95%CI或分析发表偏倚时，仅涉及4篇文章的数据[15-16，18-19]，因此分析的检验效能可能较低。最后，除了隐性模型，其余基因模型各研究间存在异质性，由于研究数量较少，不能进行亚组分析，但敏感性分析结果证明了研究结果的可靠性。综合考虑上述因素，本研究为rs2298881多态性与胃癌易感性的关联提供更可靠的循证医学证据，本研究结论尚需更多高质量、大样本的研究来证实。