狼疮性肾炎合并狼疮性肠炎患者的临床特征及远期疗效分析

谢敏珠 陈 欣 刘正钊 章海涛 罗 松 胡伟新

系统性红斑狼疮 (SLE) 是以结缔组织炎症为特征的自身免疫疾病，可影响包括胃肠道在内的任何器官。狼疮性肠炎 (LE) 是SLE患者最严重的胃肠道并发症之一[1]，除表现为消化道症状外，可伴其他全身症状，以肾脏和血液系统受累最常见[2]。对免疫抑制治疗反应良好[3]，但若治疗延误，出现肠出血、梗死和穿孔等严重并发症时死亡率高达50%。因此，早期诊断和正确治疗对改善LE预后至关重要。

高达50% SLE患者可并发狼疮肾炎 (LN)，肾脏的损伤程度将直接影响SLE预后。并且LE可能在一定程度上影响LN患者的预后，为了进一步认识LE与LN的相互关系以及早期诊断LE，本研究回顾性分析以LN队列为基础的LE患者的临床资料。

对象和方法

研究对象在2010年01月至2019年11月入住国家肾脏疾病临床医学研究中心3 430例LN患者中筛选出90例LE患者，按性别、年龄、病程、肾脏病理、尿蛋白、血清肌酐(SCr)1∶ 2配对，随机选取171例同期无LE住院患者为对照组。所有患者符合美国风湿病学会1997年修订的SLE分类标准[4]，且有肾脏损害的临床表现。LE诊断符合以下条件[5]：(1) 住院期间存在腹部症状 (腹痛、腹泻或呕吐)；(2) 影像学 (腹部平片，腹部超声，腹部CT，MRE) 示多灶性肠道受累、多血管供血区域受累 (肠壁增厚、水肿或肠管扩张)，或十二指肠缺血改变，或内镜组织病理示血管炎改变，或腹部CT表现至少符合下列3项征象：肠壁增厚、靶征、肠段扩张、肠系膜血管充血和肠系膜脂肪强化增加 (图1)；(3) 排除原发性胃肠道病变，肝脏、胰腺、脾脏病变及药物不良反应引起的肠道症状；(4) 激素或免疫抑制剂治疗有效。本研究排除了SLE相关肠梗阻。

图1 狼疮性肠炎腹部增强CT影像学改变腹部CT示肠壁增厚、水肿、靶征 (↑)，肠系膜血管增强明显呈“梳状征”(▲)

临床和实验室资料收集资料包括性别、年龄、病程、SLE疾病活动度指数 (SLE-DAI) 评分、SLE首发表现、肠道表现、肾脏和肾外器官受累情况。实验室指标包括血常规、SCr、血清白蛋白(Alb)、补体C3、C4、ANA、抗ds-DNA、ENA谱、24h尿蛋白定量等。

肾活检病理3 430例LN患者中有2 900例在B超引导下行经皮肾穿刺活检术，肾组织按常规方法进行光镜、免疫组化和电镜检查，肾脏病理符合国际肾脏病学会/肾脏病理学会 (ISN/RPS) 2003年的分类标准[6]。狼疮足细胞病定义为电镜示足细胞足突广泛融合≥70%，可伴系膜区电子致密物沉积而无内皮下或上皮侧电子致密物沉积；光镜示肾小球病变轻微或系膜增生，或局灶节段肾小球硬化，无内皮下或上皮侧免疫沉积物[7]。

疗效指标LE缓解：LE相关临床症状消失且影像学无异常。LE复发：再次出现LE临床症状并需再次起始或增强免疫抑制治疗。

LN完全缓解(CR)：尿蛋白定量<0.5 g/24h，无活动性尿沉渣，Alb ≥35 g/L，SCr正常或升高不超过基础值的10%。部分缓解(PR)：尿蛋白定量降至基础值50%以下且<3 g/24h，Alb>30 g/L，SCr正常或升高不超过基础值的10%。

随访时间从诊断为LE开始，截止至2020年5月。随访终点为进入终末期肾病 (ESRD) [CKD-EPI公式估算的肾小球滤过率<15 ml/(min1.73m2) 或接受肾脏替代治疗3个月以上] 或死亡。

相关定义胃肠壁增厚指肠壁>3 mm，或胃壁>5 mm；肠段扩张为管腔最大扩张区肠腔内径>3 cm。

急性肾损伤 (AKI) 指SCr在48h内上升≥26.5 μmol/L (>0.3 mg/dl)，或在7d内，SCr升至≥1.5倍基线值,或连续6h尿量<0.5 ml/(kg·h)。慢性肾功能不全指SCr >110.0 μmol/L并持续3个月以上。心功能不全符合NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级。

血栓性微血管病 (TMA) 满足溶血性贫血、血小板减少、肾功能不全、发热及神经精神异常等临床表现[8]，和(或)肾脏病理改变 (肾小球毛细血管袢内血栓，小动脉血栓、纤维素样坏死、内膜黏液样增厚、及“葱皮样”改变)[9]。

统计学方法使用《SPSS 26.0》进行统计分析，数据以数值 (百分比)、均值±标准差或中位数 (四分位间距) 表示。连续参数根据是否正态，采用t检验或Mann-Whitney U检验，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验进行组间比较。人、肾累积生存曲线应用Kaplan-Meier曲线分析及Log-Rank检验，预后相关因素采用COX多因素回归模型。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般资料90例(2.6%)LN患者明确诊断为LE，男性13例、女性77例，中位年龄31(21,44)岁，SLE中位病程21.0(1.0,96.0)月，LN中位病程10.0 (1.0,78.0)月。

除肾脏和肠道损伤外，其他系统受累包括血液系统68例 (75.6%)、关节22例 (24.4%)、浆膜腔积液23例 (25.6%)、狼疮性心肌炎10例 (11.1%) 和中枢神经系统4例 (4.4%)。29例 (32.2%) 患者有发热，平均SLE-DAI 11.71±4.87分。补体C3平均 0.44±0.18 g/L，补体C4平均 0.10±0.08 g/L。ANA、抗ds-DNA阳性率分别为94.4%、46.7%，抗SSA (56.7%) 是除ANA外最常见的自身抗体。

肾脏损伤除2例LE发病前已维持性血液透析外，80例LE发病时肾脏活动。入院时90例患者中位SCr 82.21(53.04,169.73) μmol/L，23例(25.6%)合并AKI，其中20例 (22.2%) 需要肾脏替代治疗。肾病综合征占26.7%，中位尿蛋白定量1.51 (0.82,4.18) g/24h，51例 (56.7%)伴镜下血尿。

肠道损伤从患者出现胃肠道症状到确诊为LE的中位时间12.5(4,30.25) d，27例(30.0%)以LE首发。22例LE发病前有明确诱因，其中11例为呼吸道感染，10例与不洁或生冷食物饮食相关。

肠道损伤以腹痛最常见 (80.0%)，其他依次为恶心呕吐 (67.8%)、腹泻 (64.4%) 或腹胀 (28.9%)，13例肝功能异常，1例呕血黑便，5例便血。受累部位以小肠 (75.6%) 最常见，其次是结肠 (44.4%) 和胃 (38.9%)，34例累及十二指肠。

81例患者行腹部CT，主要显示肠黏膜下水肿(55例,67.9%)、肠壁增厚(64例,79.0%)和腹腔积液(51例,56.7%)。33例(40.7%)肠段扩张。其中20例接受增强CT扫描，12例(60%)可见“靶征”，14例(70%)出现黏膜强化。26例(28.9%)合并肾盂/输尿管扩张。

LE与LN病理的联系90例LE患者中73例有肾组织病理，比较LE在各病理类型中所占比例 (表1)，可见LE在狼疮足细胞病 (14.3%) 和Ⅱ型 (11.8%) 中的比例显著高于其他病理类型LN (P<0.001)。

表1 LN队列及LE患者肾脏病理类型分布

把Ⅲ、Ⅳ、Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型归为增生型LN组，Ⅱ型和狼疮足细胞病归为轻型LN组，比较三组类型LN的肠道症状 (表2)，发现三组LE均以腹痛最为常见。轻型LN组肠道症状表现为腹泻 (85.7%vs54.1%,P=0.015)、肾盂/输尿管扩张 (47.6%vs16.2%,P=0.010) 和结肠受累比例 (61.9%vs35.1%,P=0.049) 显著高于增生型LN组。轻型LN组与Ⅴ型相比，两组肠道表现无明显差异。

10例 (11.1%) LE患者临床合并TMA，其中4例有肾脏TMA，肠道表现以急性腹痛为主，80%可伴不同程度的腹泻，但两组无显著差异。

表2 LE患者不同病理类型胃肠道表现比较

表3 有无LE组临床特征的比较

治疗和预后18例 (20.0%) 患者存在误诊，4例因误诊而行手术，其余7例误诊为胃肠炎，4例肠梗阻，1例考虑嗜酸性粒细胞胃肠炎，1例肠道多发溃疡 (病因未明)，1例呕吐待查。

入院后所有患者均接受内科治疗。87例口服泼尼松0.5～1 mg/(kg·d)或静脉甲泼尼龙40～500 mg/d，4例因激素治疗反应差接受环磷酰胺 (CYC) 冲击治疗。34例予甲泼尼龙冲击 (0.75～3.90g)，18例接受静脉免疫球蛋白治疗。中位治疗10.0 (7.0,15.75) d后88例 (97.8%) 患者肠道症状缓解。后续采取激素联合免疫抑制剂：他克莫司 (FK506) 17例、CYC 16例、吗替麦考酚酯 (MMF)12例、环孢素9例、多靶点方案(FK506联合MMF)8例、来氟米特5例、雷公藤多苷5例；12例单用激素维持，3例接受利妥昔单抗 (RTX) 治疗。

中位随访44.0(11.5,77.0)月，13例LE复发，复发间隔8.0(2.75,31.75)月，14例LN复发；经治疗后38例患者肾脏CR，18例PR，12例死亡，13例进入ESRD，5年人、肾存活率分别为87.4%和72.0%(图2)。增生型LN组5年肾存活率最低，仅为53.6%(P<0.05)，而轻型和Ⅴ型LN组5年肾存活率分别为90.5%和77.2%。与无LE组相比，LE组肾存活率显著偏低(P=0.041)。COX多因素回归分析示LN病程≥6月(HR=8.257,95%CI 2.376～28.694)、就诊时存在肾功能不全(HR=4.727,95%CI 1.744～12.810)、心功能不全(HR=3.431,95%CI 1.081～10.893) 及消化道出血 (HR=10.897,95%CI 2.896～41.010)是影响患者肾脏预后的独立危险因素。

图2 LE患者整体预后情况( Kaplan-Meier曲线)LE：狼疮性肠炎；A：有无LE患者肾存活曲线对比；B：LE患者生存曲线；C：LE患者不同肾脏病理类型肾存活曲线对比；D：LE患者不同肾脏病理类型生存曲线对比

讨 论

SLE患者出现消化道症状常考虑药物或感染引起；对LN患者尿毒症本身也可导致相应的腹部症状。相比于LN，SLE相关肠道损害相对少见但并不罕见。LE是SLE相关胃肠道受损中最常见的类型，在SLE患者中发病率0.2%～9.7%[3]。但因LE临床症状无特异，且可被免疫治疗所掩盖，其患病率被低估。据报道65.0%～69.1% LE患者可合并LN[3,10]，在肾脏损害的活跃期患者更易发生LE。本研究示LN患者中LE发生率为2.6%，其中狼疮足细胞病及Ⅱ型LN中LE患病率较高，分别为14.3%和11.8%。LE可表现为轻微胃肠道症状或急腹症，多出现于狼疮活动期；严重者可有胃肠道出血、腹膜炎等并发症，甚至需要手术。本研究观察到LE以腹痛最常见，小肠受累为主，部分表现为慢性腹泻或顽固性呕吐，可有低补体血症，与既往LE相关研究一致[11]。

LE病情延误可致肠坏死、穿孔，因此早期诊断尤其重要。腹部CT是目前最佳诊断工具，建议用于怀疑LE的任何胃肠道症状SLE患者。CT典型表现为局灶/弥漫性肠壁增厚、肠扩张、靶征、肠系膜血管充盈(梳状征)和腹水[5]。但胰腺炎、机械性肠梗阻、炎症性肠病等亦可出现上述改变，因此诊断LE前必须排除其他诊断，腹部X线、超声及消化道内镜等可鉴别。本组病例以肠壁水肿增厚及腹水常见，26例患者出现肾盂/输尿管扩张。狼疮泌尿道受累可能是LE的一个亚型，免疫复合物介导的血管炎也许能解释两者共存[3]。磁共振肠成像(MRE)示肠壁增厚、黏膜下层水肿/出血，T2加权像“拇指印征”[12]。本研究1例患者入院时CT未见异常，次日MRE示多段肠壁增厚，结合临床符合LE。在LE早期阶段MRE可能比CT敏感，可用于早期诊断。

本研究LE误诊率20.0%，临床上因误诊死亡率可高达50%。因此，对出现不明原因胃肠道症状的患者尤其是育龄期女性，需完善自身抗体、补体及影像学检查，同时关注其他系统情况 (肾脏损伤、血细胞减少、肾盂积水等)，以降低误诊率，避免手术。对初次发病ANA阴性的患者亦不能轻易排除SLE，症状反复者需动态监测自身抗体及补体。D-二聚体水平也有助于LE的早期诊断[13]。

LE对皮质类固醇反应良好[14]，但易复发。本研究LE复发率为14.4%，低于以往资料22.8%～33.0%[3,10]，可能是因为本组病例长期免疫抑制剂维持。CYC常用于激素反应差或反复复发者[15]。Anand等[16]报道每日CYC方案治疗LE有效 (口服CYC 50 mg/d，2d后CYC 1.0g冲击，后续口服CYC 50 mg/d)，继之欧洲-狼疮CYC方案也获得成功[17]。本研究NIH-CYC方案治疗LE缓解。此外复发高风险者亦被建议早期高剂量CYC[>1.0 g/(m2·月)] 治疗[3]。MMF、FK506、硫唑嘌呤和RTX对预防LE复发也有效[14,18,19]。目前免疫抑制治疗仍是首选方案，若怀疑肠道梗阻与穿孔、腹腔出血，则需手术治疗。

虽然本组LE病例经积极治疗后，胃肠道症状均明显改善，但肾脏预后较差，5年人、肾存活率仅分别为87.4%和72.0%，低于既往的1 814例LN队列研究 (5年肾存活率93.1%)[20]。可能有以下原因：首先，本组病例狼疮心肌炎、神经精神狼疮等重型狼疮比例较高，甚至出现消化道出血，提示病情严重。其次，部分病例因严重感染未能及时接受大剂量免疫抑制治疗，导致病情进展、死亡率明显增加。既往报道[3]97例LE患者中，8例因重症肺炎未予额外免疫抑制剂治疗最终死于呼吸衰竭。此外病程长、肾脏损伤较重也影响预后；增生型LN的肾脏预后最差，本研究中37例增生型LN组5年肾存活率仅为53.6%。合并高比例TMA也可能造成肾脏预后差。LN伴TMA病变容易进展为ESRD，死亡率较高。研究报道[9]通过免疫抑制联合血浆置换治疗LN伴TMA能显著改善远期肾脏存活率。但本研究中仅2例TMA患者采取血浆置换治疗，这可能影响了肾脏预后。因此LN合并LE患者病情较重，肾脏预后差，尤其是增生型LN合并TMA，应重视其早期识别，更加积极地治疗。

本研究仍存在局限性，作为一项单中心回顾性研究，存在选择偏倚、信息偏倚等不足。此外并非所有患者接受腹部CT，也未能获取完整病理结果。因LE发病率较低，所以未进行随机临床试验探讨最佳治疗方法，只是系统地分析疗效。

综上所述，伴LE的LN常发生于狼疮活动期，可伴肾脏及肾外多种脏器损伤，并且LE在非增生型LN中更常见。此外LN合并LE患者5年人肾预后差，尤其是增生型LN肾存活率更低，应重视LE及LN的早期诊断和治疗，改善预后。影像学及自身抗体相关检查有助于LE早期诊断，降低误诊率。