利拉鲁肽、格列美脲分别联用二甲双胍治疗肥胖型2型糖尿病疗效观察

李超杰，陈慧敏，濮先明

(南方医科大学附属小榄医院，广东 中山 528415)

糖尿病指以血糖持续高于正常值或异常波动为特征的代谢性疾病，肥胖型2型糖尿病作为其较常见类型，临床上致死率、致残率极高，对患者生活质量具有极大影响[1-2]。该病患者临床治疗目标为通过外界干预增加患者体内胰岛素分泌或加强其生物作用[3]。当前临床上联合使用格列美脲和二甲双胍治疗肥胖型2型糖尿病，可有效改善胰岛细胞功能，对患者血糖控制具有显著改善作用。但是，格列美脲作为传统的胰岛素促泌剂，具有增加体重及引起严重低血糖等风险，限制了其在肥胖型2型糖尿病患者中的长期使用[4-5]。近年利拉鲁肽已逐渐代替格列美脲广泛用于肥胖型2型糖尿病的治疗。本研究探究这两种药物分别联合二甲双胍治疗肥胖型2型糖尿病的长期治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年1月至2018年6月于我院接受治疗的120例肥胖型2型糖尿病患者，根据随机数字表法分为对照组和试验组，每组60例。对照组男性37例，女性23例；年龄18～69岁，平均(45.19±5.01)岁；体重指数(BMI)24.39～30.57 kg/m2，平均(29.03±0.74)kg/m2。试验组男性40例，女性20例；年龄18～71岁，平均(46.29±5.34)岁；BMI 25.01～33.39 kg/m2，平均(28.67±0.69)kg/m2。两组患者上述一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。诊断标准：2型糖尿病临床确诊参照2013年《中国2型糖尿病防治指南》[6]，肥胖标准参考《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》[7]。病例纳入标准：①符合以上诊断标准者；②语言沟通无障碍者；③患者及家属知情同意者。排除标准：①不符合诊断标准者；②合并严重心脑血管疾病者；③不能全程参与者；④对本研究药品过敏者。本研究获得南方医科大学附属小榄医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 所有患者均服用二甲双胍(批号：100664-200602)，1 g/次，2 g/d。用药期间均接受糖尿病相关知识教育和生活方式干预。试验组加用利拉鲁肽(批号：1366002)，起始0.6 mg/d，7 d后根据血糖及胃肠道耐受情况进行适当调整，具体调整为1.2 mg皮下注射。对照组加用格列美脲(批号：20010560)，1 mg/d，2周内递增至2 mg/d。每周监测体重，血糖仪监测空腹血糖(FPG)及三餐后2 h血糖(2hPG)，必要时监测睡前及凌晨血糖，4个月后复查相关指标。

1.3 观察指标 比较两组患者治疗前后胰岛素细胞的功能、生化指标以及心功能。胰岛细胞功能包括胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)2项；生化指标包括血清淀粉样蛋白A(SAA)、FPG、2hPG及糖化血红蛋白(HbA1c)4项；心功能包括6 min步行试验(6MWT)、左心室射血分数(LVEF)及N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)3项。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据整理和分析。计量资料均用均值±标准差表示，检验前均进行正态性检验及方差齐性检验，不符合要求的数据经转换后进行统计学分析，采用独立样本t检验(组间比较)或采用配对t检验(组内比较)。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后HOMA-IR、HOMA-β比较 见表1。治疗前，两组患者HOMA-IR、HOMA-β比较均无统计学差异(均P>0.05)。治疗后，两组患者HOMA-IR低于治疗前，而HOMA-β高于治疗前(均P<0.05)；试验组HOMA-IR低于对照组，而HOMA-β高于对照组(均P<0.05)。

表1 两组患者治疗前后HOMA-IR、HOMA-β比较

2.2 两组患者治疗前后SAA、FPG、2hPG、HbA1c比较 见表2。治疗前，两组患者SAA、FPG、2hPG、HbA1c比较均无统计学差异(均P>0.05)。治疗后，两组患者SAA、FPG、2hPG、HbA1c均低于治疗前，且试验组SAA、FPG、2hPG、HbA1c均低于对照组(均P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后SAA、FPG、2hPG、HbA1c比较

2.3 两组患者治疗前后6MWT、LVEF、NT-proBNP比较 见表3。治疗前，两组6MWT、LVEF、NT-proBNP比较均无统计学差异(均P>0.05)。治疗后，两组6MWT与LVEF均高于治疗前，NT-proBNP均低于治疗前(均P<0.05)；试验组6MWT与LVEF均高于对照组，NT-proBNP低于对照组(均P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后6MWT、LVEF、NT-proBNP比较

3 讨 论

糖尿病作为目前临床上常见的一种慢性消耗性疾病，对患者生活质量具有较大影响。肥胖型2型糖尿病作为糖尿病的一种，由胰岛素分泌发生病变或胰岛素生物作用较差所引起，临床致死率及致残率极高，故备受人们关注[8-9]。常用治疗方法包括饮食控制、运动减重、药物治疗等，其中药物治疗作为主要治疗手段，对调节患者胰岛素分泌、控制患者血糖、改善患者心功能等作用明显[10-11]。就临床药物治疗方案而言，包括二甲双胍联用格列美脲或利拉鲁肽等方案。使用二甲双胍和格列美脲对患者进行治疗，可在一定程度上控制患者血糖以及改善胰岛素抵抗，因而被广泛使用[12-13]。但是相关研究[14-15]显示，二甲双胍和格列美脲对肥胖型2型糖尿病患者血糖控制和减少脂质效果不明显。

本研究发现，两组患者治疗前后胰岛细胞功能指标比较存在统计学差异，说明对于肥胖型2型糖尿病患者而言，两组分别采取的药物干预措施均能积极促使胰岛细胞功能恢复和改善。肥胖型2型糖尿病患者肠促胰岛素效应相对较弱，胰升血糖素样肽表达相对较低，从而导致胰岛素抵抗[16-17]。两组患者均使用了二甲双胍进行治疗，其可在一定程度上调节患者体内胰岛素分泌和减少胰岛素抵抗。同时，治疗后试验组HOMA-IR低于对照组，HOMA-β高于对照组。分析原因，除使用药物二甲双胍外，对照组还使用了药物格列美脲，其属于磺脲类药物，可与胰岛β细胞膜上受体结合，刺激胰岛素分泌，同时减少胰岛素抵抗[18-19]；试验组联合使用了利拉鲁肽，其是一种胰升血糖素样肽，与格列美脲相比促胰岛素分泌作用更强，同时在人体中半衰期长，因此药物作用时间更长，故胰岛素抵抗作用也相对较弱[20]。

本研究还发现，两组患者治疗前后SAA、FPG、2hPG、HbA1c均存在统计学差异，说明对于肥胖型2型糖尿病患者而言，两种治疗方法均可减少胰岛素抵抗和脂质沉积作用。同时，治疗后试验组SAA、FPG、2hPG、HbA1c均低于对照组。研究[21]表明，二甲双胍在调节血糖和减少体脂积累方面具有积极作用。除二甲双胍外，试验组还使用了格列美脲进行治疗，其通过与胰岛β细胞上磺胺类受体结合增加胰岛素分泌，但与受体结合时间较短[22]，故作用效果相对较弱。相比于对照组，试验组使用利拉鲁肽，其主要通过刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌来调节血糖，药物作用时间相对较长，故血糖控制效果相对较好。SAA的降低可能由药物作用后患者体内激素水平升高引起脂质运输加快所致[23]。

本研究中，两组患者治疗前后6MWT、LVEF、NT-proBNP比较存在统计学差异。肥胖型2型糖尿病患者因活动受限、饮食控制较差等原因，致使血糖水平波动幅度较大，而大幅度血糖波动可对患者心功能造成损伤。治疗后试验组6MWT、LVEF高于对照组，NT-proBNP低于对照组，这可能与药物作用时间有关，因利拉鲁肽作用时间长于格列美脲，故试验组患者心功能改善相对较好。

综上所述，相比于格列美脲联合二甲双胍方案，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗肥胖型2型糖尿病效果更佳，心功能改善也相对较好。