活血消异汤联合米非司酮对子宫内膜异位症患者血清MMP-3、CA125、EMAb水平的影响

李承秋，吕文艺，金 凡，陈建新

(1.武汉大学人民医院妇科，湖北 武汉 430060；2.武汉大学中南医院妇科，湖北 武汉 430060)

子宫内膜异位症是妇科常见病症，属中医“痛经”“不孕”“月经不调”范畴，30～45岁女性多发，发病率较高，约占育龄妇女15%，是导致不孕的主要病因之一，青春期前和绝经后极少有发病者[1]。现代医学研究并未完全阐明子宫内膜异位症的机制，多数学者认为是子宫内膜活性组织的良性转移，或子宫内膜组织在子宫外的部位种植、或原始体腔上皮化生形成，目前通过药物和手术治疗依然难以完全根治，均存在一定的复发率[2-4]。子宫内膜异位症在中医领域的主要病机共识是瘀血内阻，瘀血形成与气虚、气滞、寒凝、肾虚、血热有关，瘀血形成后阻滞胞宫、冲任二脉，导致痰浊内生及胶结，并形成癥瘕的病理改变，其中以气滞血瘀最为常见[5-6]。基于瘀血为主的病机，子宫内膜异位症以活血化瘀、行气消积为主要治疗原则。本研究通过活血消异汤联合米非司酮治疗子宫内膜异位症，观察治疗后患者机体血清抗子宫内膜抗体(Endometrial antibody，EMAb)、基质金属蛋白酶3(Matrix metalloproteinase-3，MMP-3)、糖类抗原125(Carbohydrate antigen 125，CA125)水平变化情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2017年4月至2019年4月收治的子宫内膜异位症患者260例进行随机分组，按照随机数字表余数法分为对照组和观察组，各130例。对照组：年龄23～44岁，平均年龄(35.36±5.69)岁；病程0.5～6年，平均病程(3.12±1.07)年；美国生育协会修正分期法(Revised American fertility society，R-AFS)分期中Ⅰ期36例，Ⅱ期42例，Ⅲ期35例，Ⅳ期17例。观察组:年龄24～45岁，平均年龄(35.47±5.81)岁；病程0.6～6年，平均病程(3.23±1.12)年；R-AFS分期中Ⅰ期37例，Ⅱ期40例，Ⅲ期36例，Ⅳ期17例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。患者自愿参与，并签署同意书。西医诊断标准：符合《妇产科学》[7]和《实用妇产科学》[8]中子宫内膜异位症的诊断标准，并通过超声、腹腔镜检查或病理活检确诊。中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[9]气滞血瘀证诊断标准，症见下腹胀痛，经行剧痛，拒按，经行淋漓，经色紫黯，夹有血块，性交疼痛，婚后不孕，舌苔薄质紫，舌有瘀点，或舌边角有瘀斑，脉涩，或脉弦。病例纳入标准：年龄20～45岁；符合气滞血瘀的中医辨证标准；依从性好，无沟通障碍；对本次研究的药物无过敏史。排除标准：合并子宫肌瘤、宫颈及阴道感染等其他妇科疾病；合并有其他疾病，如肝肾功能不全、内分泌性疾病、肿瘤；病例资料不全；近期接受过其他治疗者；处于绝经期或围绝经期者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：采用米非司酮片(规格：25 mg×6片，国药准字H20033551)治疗，月经来潮后5 d内开始25 mg/d口服，治疗3个月经周期。

1.2.2 观察组：在对照组的基础上采用活血消异汤治疗。活血消异汤方：鸡内金、薏苡仁各30 g，丹参20 g，柴胡、莪术、茯苓、白术、赤芍各15 g。辨证加减：舌质紫黯、有瘀斑者加皂角刺、穿山甲，脾胃气虚者加甘草、党参、砂仁等，寒凝胞宫者加艾叶、吴茱萸、桂枝，气滞明显者加木香、川楝子。以上药材按我院标准煎制：加10倍水量，煎煮3次，1 h/次，合并煎液、过滤，放置保存1 d，浓缩成1.7 g生药/ml，每剂煎至300 ml，药液置于冰箱4 ℃保存。口服，300 ml/d，分两次服用，月经来潮5 d以内开始口服，每个月经周期连服21 d，治疗3个月经周期。治疗后通过电话或门诊随访1年，每月1次。

1.3 观察指标 中医证候积分：参照相关标准[9-10]于治疗前后对患者慢性盆腔痛、痛经、急腹痛、性交痛、月经经期、经色、经量、舌象、脉象等进行量化积分；分数越高，症状越明显。血清学指标：于治疗前后分别取患者肘部空腹静脉血5 ml，3000 r/min离心10 min分离血清后送检，采用酶联免疫吸附法检测血清EMAb、MMP-3、CA125指标水平。治疗后复发、妊娠及流产情况：记录治疗后复发率、妊娠及流产的发生率，流产率=流产例数/妊娠例数×100%。不良反应：记录治疗期间患者发生恶心、呕吐、眩晕、乏力、下腹痛、肛门坠胀、子宫出血、皮疹等发生情况。

1.4 疗效评价 根据中医证候、B超及腹腔镜检查改善情况判定。显效：临床证候消失、B超及腹腔镜检查病灶消失；有效：临床证候消失、B超及腹腔镜检查病灶较前明显吸收；无效：临床证候、B超及腹腔镜检查病灶均无明显变化或恶化加重。有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗后组间比较，观察组总有效率明显优于对照组，差异具有统计学意义(χ2=8.700，P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者中医证候积分比较 两组患者治疗前疼痛、月经、舌象、脉象积分比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后疼痛、月经、舌象、脉象积分均获得改善，治疗前后比较，差异有统计学意义(均P<0.05)。与对照组比较，观察组疼痛、月经、舌象、脉象积分改善更明显，组间比较差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者血清指标比较 治疗前EMAb、MMP-3、CA125指标水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。两组治疗后EMAb、MMP-3、CA125指标水平均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，观察组EMAb、MMP-3、CA125指标水平降低更加明显，组间比较差异有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较(分)

表3 两组患者治疗前后血清学指标比较

2.4 治疗后复发、妊娠及流产情况比较 治疗后观察组复发率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组妊娠率高于对照组，差异有统计学意义(P< 0.05)；两组患者流产率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗后复发、妊娠及流产情况比较[例(%)]

2.5 不良反应比较 治疗后观察组出现恶心3例，呕吐、下腹痛各2例，眩晕、子宫出血各3例，不良反应总发生率为10%。对照组出现恶心、肛门坠胀各2例，呕吐、下腹痛各3例，乏力、皮疹各1例，不良反应总发生率9.23%。两组患者不良反应的总发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.044，P>0.05)。

3 讨 论

子宫内膜异位症自古以来虽有记载，但无中医病名且记载零散，为疑难病症。在医学典籍中对子宫内膜异位症记载有多种中医证型，《景岳全书》中对气滞血瘀证有如下描述：“瘕之病，即积聚之别名……成形者，或由血结，谓之血，或由食结，谓之食，无形者惟在气分，气滞则聚而见形”“瘀血留滞作症，唯妇人有之，其症则或由经期，或由产后，凡内伤生冷，或外受风寒，或恚怒伤肝，气逆而血留……留滞日积而渐以成症矣”，对子宫内膜异位症气滞血瘀证的病因病机进行了较全面的阐述。临床上中医治疗子宫内膜异位症气滞血瘀证多采取行气活血类中药治疗，如紫苏通异煎、紫苏祛瘀煎，或配活血化瘀中药灌肠，或联合西药治疗[11-12]。口服激素药物和手术切除(保生育或不保生育手术、根治性手术)是西医治疗子宫内膜异位症常用方法，常用药物如米非司酮、达那唑、孕三烯酮等，可抑制卵巢功能，阻止疾病进展，手术则适用于药物治疗无效者。

本研究通过对活血消异汤联合米非司酮治疗子宫内膜异位症，发现治疗后观察组临床疗效明显优于对照组，中医证候积分明显低于对照组，表明活血消异汤联合米非司酮治疗子宫内膜异位症可以提升其临床疗效，改善中医证候。治疗后观察组EMAb、MMP-3、CA125指标水平明显低于对照组，表明活血消异汤联合米非司酮可以有效降低体内EMAb、MMP-3、CA125指标水平，多项研究表明[13-15]此三种指标在子宫内膜异位症中医治疗中有重要价值。虽与本次研究结果不尽相同但结论类似。异位的子宫内膜具有抗原性，可诱导产生EMAb，两者结合后沉积于病灶中可破坏子宫内膜结构，其机制是主要通过激活补体的方式起作用，而EMAb的存在也可导致女性不孕、停孕或流产[16-18]；CA125存在于胚胎体腔上皮，在子宫内膜异位症患者体内CA125水平增高意味着子宫内膜的活性增强；MMP-3是MMPs家族成员的一种，主要参与子宫复旧、组织修复与重塑、血管新生、炎性反应、肿瘤发生发展等许多生理和病理过程[19-20]。体内EMAb、MMP-3、CA125指标水平降低意味着病情得以控制，这三种指标水平在联合用药治疗后比单用米非司酮更低，原因与该汤方的功效有关。活血消异汤方中鸡内金消积滞、健脾胃，与白术并用为消化淤积之要药，无论脏腑何处之积，皆能消之；薏苡仁为常用利水渗湿药，可健脾利水、利湿除痹、清热排脓，薏苡仁油对细胞免疫、体液免疫有促进作用，还具有镇痛之效，其含有的一些成分(如阿魏酰豆甾醇)可以诱发排卵[21-23]；丹参可治女子痛经、腹痛、子宫出血、月经不调、血瘀，有祛瘀、活血、调经之功效；柴胡可疏气解郁，主治肝郁气滞、胸肋胀痛、月经不调，含挥发油、皂苷、柴胡醇等多种成分，可解热、抗炎、抗肝损伤等作用；莪术有破血行气、消积止痛之效，可治气血凝滞，心腹胀痛，癥瘕，妇女血瘀经闭；茯苓可健脾渗湿，主治痰饮内停、湿热壅结，茯苓多糖具有免疫调节、抑制肿瘤细胞活性的功效；白术能益气健脾，利尿作用明显而持久；赤芍治瘀滞经闭、疝瘕积聚、腹痛、胁痛，有清热凉血、活血祛瘀之功效[24-27]。诸药配伍可起到行气破血、消积散结之功效，对子宫内膜异位症中气滞血瘀证患者有良好的效果。治疗后观察组复发率明显低于对照组，妊娠率明显高于对照组，表明活血消异方联合米非司酮能有效遏制子宫内膜异位症复发，促进患者子宫健康，提高妊娠率，两组患者流产率和不良反应的发生率无统计学差异，表明活血消异汤不会增加用药风险，联合用药具有一定的安全性，流产与EMAb水平有一定关系，本次未对二者之间的相关性进行研究，可作为后期研究项目。

综上所述，活血消异汤联合米非司酮治疗子宫内膜异位症有良好的临床疗效，能有效改善中医证候，降低EMAb、MMP-3、CA125水平和疾病复发风险，对于提高妊娠有一定的作用。