头孢噻肟钠结晶过程杂质研究

聂飞 赵丹 田红玉 王涛 吴海忠

摘要：头孢噻肟钠是第三代头孢菌素，对已知杂质及其结构来源已进行了深刻的分析以及追溯，因此对未知杂质的研究与其控制更为关键，采用正交试验从结晶过程中温度、搅拌转速、溶媒配比等方面对头孢噻肟钠中的未知杂质进行研究进行研究。

关键词：头孢噻肟钠;结晶;正交试验;杂质

头孢噻肟钠是第三代头孢菌素，抗菌谱广，针对格兰氏阴性菌有强大的活性，具有杀菌范围广，杀菌作用强等特点，在德国、美国、法国、日本等国家均有上市。头孢菌素一般由微生物发酵、纯化、精制等过程制得，会含有的杂质情况较常规化学合成药品更为复杂，而杂质的产生有时会对其作用效果产生不良的效果，有时甚至失去抗菌活性，产生毒副反应。因此对其杂质进行研究，对其提高产品质量具有非常重要的意义。

头孢噻肟钠为白色、类白色或淡黄白色结晶，无臭或微有特殊臭味。在水中易溶，在乙醇中微溶，化学名称为（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧亚氨基）乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。其结构式如下：

头孢噻肟钠原料药已收载于中国药典2020版、美国药典43版、欧洲药典10版及日本药典17中。欧洲药典对7个已知杂质和未知杂质进行了控制，美国药典对10个已知杂质和未知杂质进行了控。对已知杂质及其结构来源已进行了深刻的分析以及追溯，因此对最大未知杂质的研究与其控制更为关键。本文章对头孢噻肟钠从结晶过程中温度、搅拌转速、溶媒配比等方面对头孢噻肟钠中的未知杂质进行研究。

一、实验方法

精密称取头孢噻肟酸，将头孢噻肟酸加到甲醇，丙酮，注射用水混合液中，降至指定温度，加入成盐剂，溶清后，加入活性炭，搅拌脱色，进行过滤，用甲醇洗涤炭饼，溶解液经过0.22um滤膜后转移至四口瓶中。控制结晶温度，向溶解液中加入指定量乙酸乙酯。达到饱和状态后加入晶种、养晶、继续流加乙酸乙酯，头孢噻肟钠从溶液中析出，使用过滤器进行过滤，再用乙酸乙酯洗涤，得到成品头孢噻肟钠。在用安捷伦液相色谱仪（安捷伦1260型）对头孢噻肟钠进行杂质分析。

二、实验部分

（1）采用正交试验设计对其杂质影响影响因素进行设计，根据长期摸索判断其可能影响因素有溶解温度、结晶温度、搅拌转速、溶解溶媒体系配比，建立因素水平表：

（2）根据因素水平表，选择正交表L9（34），试验方案及结果如下：

（3）采用极差法及方差法对数据进行分析。

根据极差分析以及方差分析数据，溶解温度以及结晶温度对最大未知杂质的大小有着一定的影响，低温能够降低未知杂质的产生。

三、结语

根据正交试验结果可知，头孢噻肟钠结晶工艺中低温对最大未知杂质的大小有着一定影响。选择溶解温度-5℃～-2℃，結晶温度0℃～3℃，搅拌转速150rpm，溶解溶媒体系甲醇70%，在其他已知杂质合格的情况下有效降低其未知杂质。

参考文献：

[1]中国药典2020版.

[2]美国药典USP43-NF38.

[3]表亚囡，李敏，张锁庆，于晓娜，李亚卿，胡利敏.注射用头孢噻肟钠杂质谱研究.中国抗生素杂质.1001-8689（2020）00-0000-07.

[4]赵红娥，刘华，蔡秋琴，乔俊华.头孢噻肟钠结晶工艺的研究.河北化工.

[5]胡文滨.头孢噻肟钠的精制.河北化工.

[6]The United States Pharmacopoeia 40th Edition[S].Rockuille M D：the United States Pharmacopoeial Convention，2017：3279-3281.

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