未分化胚胎细胞转录因子1与恶性肿瘤关系的研究现状

金书寻 徐潮阳

[摘要] 未分化胚胎细胞转录因子1（UTF1）是干细胞相关基因之一，是参与胚胎干细胞分化的重要转录因子，能促进干细胞的自我更新及分化，调控胚胎细胞和生殖细胞的增殖分化。目前，对UTF1的研究大多在干细胞和生殖细胞中，而关于UTF1与肿瘤关系的研究成果较少。越来越多的证据显示，干细胞相关基因的异常表达与肿瘤发生、转移、复发及耐药性等密切相关。其转录和表观遗传胚胎程序可以在癌细胞中重新激活，使癌细胞具有干细胞表型，并参与肿瘤的发生、发展。为获得更好的疗效，部分学者长期致力于寻找各种有效的肿瘤标志物，其中UTF1在恶性肿瘤的诊断、治疗及预后方面具有重要的潜在应用价值。

[关键词] 未分化胚胎细胞转录因子1;干细胞相关转录因子;肿瘤干细胞;肿瘤标志物

[Abstract] Undifferentiated embryonic cell transcription factor 1 （UTF1） is one of stem cell related genes and an important transcription factor involved in the differentiation of embryonic stem cells. It can promote the self-renewal and differentiation of stem cells， and regulate the proliferation and differentiation of embryonic cells and germ cells. At present， most of the research on UTF1 is in stem cells and germ cells， and there are few research results on the relationship between UTF1 and tumors. More and more evidence shows that the abnormal expression of stem cell-related genes is closely related to tumorigenesis， metastasis and relapse and drug resistance. Its transcription and epigenetic embryonic programs can be reactivated in cancer cells， giving cancer cells a stem cell phenotype and participating in the occurrence and development of tumors. In order to obtain better curative effect， some scholars have long been devoted to finding various effective tumor markers. UTF1 has important potential application value in the diagnosis， treatment and prognosis of malignant tumors.

[Key words] Undifferentiated embryonic cell transcription factor 1; Stem cell-related transcription factors; Tumor stem cells; Tumor markers

無论是正常组织还是肿瘤组织，并不是由单一的细胞类型构成，均含有不同类型的细胞，如内皮细胞、间质细胞、免疫细胞等。肿瘤组织中，只有一小部分肿瘤细胞具有真正的致癌潜能，称其为肿瘤干细胞（Cancer stem cells，CSCs），又被称为“肿瘤起始细胞”或“类癌干细胞”。它们是肿瘤组织内具有自我更新能力的细胞，可以使肿瘤组织产生异质性[1]。CSCs最早在人急性髓系白血病中被发现，目前在多种肿瘤中被发现。胚胎干细胞和CSCs具有一些共同的表型特征[2]，如两者均能自我更新;均能快速增长和高表达端粒酶，使细胞有可能获得永生;滋养层细胞和癌细胞也均能渗入局部组织等。两者之间也存在一些差异，如胚胎干细胞倾向于促进分化，而CSCs倾向于促进增殖。因此，在肿瘤发生发展的过程中，转录和表观遗传程序可以通过肿瘤干细胞因子在肿瘤细胞中被重新激活[3]，使肿瘤细胞具有干细胞表型，促进肿瘤的形成和转移。胚胎干细胞转录因子被认为是潜在的癌基因，可以在不同类型的肿瘤中调节CSCs的表型，导致肿瘤的发生及进展。

未分化胚胎细胞转录因子1（Undifferentiated embryonic cell transcription factor 1，UTF1）是在胚胎干细胞中参与自我更新的转录因子，其分化后又迅速消失，可显著提高多能干细胞的转录活性，促使其分化[4]。关于UTF1可以调节CSCs的研究较少，但已有证据显示UTF1在多种肿瘤中表达。本文旨在研究UTF1参与不同类型癌症发生和发展的机制，探讨其作为临床生物标志物的潜力。

1 UTF1概述

UTF1是富含二价基因的染色质相关蛋白，调控细胞的自我更新和适时分化。在细胞有丝分裂过程中，可显著提高多能干细胞的转录效率。当干细胞定向分化时，UTF1的浓度伴随分化程度的提高而下调。UTF1从小鼠F9胚胎癌细胞中首次被分离和鉴定，目前发现其也在人胚胎干细胞和成人干细胞中表达。人UTF基因位于10q26号染色体上，由两个外显子和一个内含子组成[5]。5′启动子和3′增强子元件对UTF1的表达是必需的。5′TATA启动子由四个GC盒组成，而3′增强子元件则带有双八聚体序列（ACTAGCATAACAATG）[6]。

UTF1蛋白的氨基酸序列非常独特，其蛋白序列与任何先前报道的蛋白质均不显著同源，除亮氨酸拉链外，UTF1没有任何明显的结构单元。使用小鼠UTF1 cDNA作为探针筛选源自人类畸胎瘤细胞系NFL14的cDNA UTF1，结果显示，人和小鼠的UTF1蛋白序列存在64%的氨基酸同一性和87%的序列相似性。进一步分析显示，UTF1蛋白质某一段的氨基末端和羧基末端在人与鼠（超过85%的氨基酸同一性）之间显著保守。有研究将这些区域指定为保守结构域1和保守结构域2[7]，其余部分则差异较大。并且保守结构域2中亮氨酸拉链的7个氨基酸第1和第4位置上的所有疏水残基均100%相同，这意味着该基因对UTF1的活性和功能均极为重要。

UTF1主要位于细胞核中，在细胞分裂的各个阶段都被排除在核仁外，并与染色质相互结合，这与其他转录因子的特点不同，比如八聚体结合转录因子4（Octamer-binding transcription factor 4，Oct4）在有丝分裂过程中与染色质分离。在正常小鼠胚胎中，UTF1在内细胞团、原始外胚层和胚外组织中表达，但不在中胚层中表达。随着原始外胚层中UTF1的下调，开始诱导出现中胚层[8]。研究显示，UTF1在外胚层期和原始生殖细胞中被检测到表达量最高，在胚泡晚期被检测到高表达，在早期囊胚中被检测到低表达，而在早期卵裂期未检测到表达[7]。

1.1 UTF1的转录特点

目前很多研究均已发现UTF1在早期胚胎发生过程中有组织特异性转录共激活因子的标志性特征。UTF1作为活化转录因子2（Activating transcription factor-2，ATF-2）的共激活因子，通过信号传递促进ATF-2的转录。UTF1上的亮氨酸拉链区域是UTF1与ATF2共激活的主要位点[9]。这一作用使得细胞转录维持在一个有秩序的水平。此外，针对缺乏亮氨酸拉链区域的UTF1的研究显示，缺乏亮氨酸拉链区域的UTF1能够非特异性地刺激许多基础基因启动子的转录，导致下游基因无序激活[10]。此外，UTF1不会非特异性地激活转录，而是以严格依赖其上游因子ATF2的方式提高转录水平，其通过各自的激活结构域相互作用[9-11]。例如，UTF1通过该方式增强腺病毒E2A启动子的转录水平[8]。但也有研究显示，UTF1的某些结构域可以使这种转录方式失活。

1.2 UTF1是Oct4和性别决定区Y框蛋白2（Sex determining region Y related high mobility group box-2，Sox2）的转录靶标

UTF1是一种转录阻遏蛋白，与核心组蛋白6类似，能与干细胞中的染色质结合，阻止其染色质解聚[11]。最初报道仅局限于胚胎干细胞和生殖细胞中[12]。在胚胎干细胞中，UTF1是Oct4和Sox2的转录靶标[13]，其表达直接受到Oct4和Sox2蛋白二聚體协同作用的调控[14]。Oct4可以单独与UTF1基因的调控区结合，该调控区位于3′侧翼区的一段特定双八聚体固定序列（5′-ACTAGCAT-3′），并与Sox2蛋白一起，形成三元复合物[15]，从而保证胚胎干细胞具有快速增殖的能力，Oct4这种特定的DNA结合行为对于维持胚胎干细胞状态非常重要。Oct4也可以通过激活UTF1基因诱导胚胎干细胞快速增殖及致瘤的能力，从而对畸胎瘤的形成起重要作用。

1.3 UTF1可促进胚胎干细胞自我更新和分化

UTF1和kruppel样因子4（Krüppel-like factor 4，KLF4）、Sox2等多能干细胞因子相同[16]，能将多能干细胞的转录活性提高至200倍。在早期胚胎发育过程及维持生殖细胞和成人性腺的功能中起重要作用，可作为生殖细胞的标志物[17]。UTF1主要在多能胚胎干细胞和原始生殖细胞的分裂早期表达，促使其自我更新，并在分化启动时停止转录，迅速下调，这远比其他多能性标志物（如Oct4）敏感。因此UTF1调控胚胎及生殖细胞的发育，其失活可导致多能胚胎干细胞分化的延迟[7]，使具有杂交遗传背景的小鼠胚胎致死率显著提高[18]。而UTF1对雄性生殖细胞发育的调控主要体现在原始生殖细胞发育和出生后精子发生这两个阶段。UTF1的失活会导致出生时的原始生殖细胞数量减少，且使成年后男性的精子发生缺陷[19]。

目前认为UTF1参与干细胞分化的机制是UTF1通过影响多能胚胎干细胞中的特异性二价结构域，从而影响多能性的基因表达。二价结构域是控制表观遗传学的染色质区域，调控细胞分化[13-14]。二价结构域包括抑制性区域和活化性区域。UTF1通过竞争性抑制，减少抑制区域在二价基因上的沉积，防止二价基因被过度抑制。反之，作为补充机制，UTF1可在二价基因活化区域启动mRNA的降解反应，确保胚胎干细胞的分化维持在“恰到好处”的水平[20]。其他可能的机制是UTF1通过影响Arf mRNA以阻断Myc-Arf的反馈控制，促使细胞增殖分化[21]。

2 UTF1在人类癌症中的作用

对人胚胎细胞癌和多能胚胎干细胞的研究显示，癌细胞的表达可能具有干细胞样特征，提示可对人类癌症与UTF1的关系进行评估[1]。随着研究的深入，发现UTF1与肿瘤的发生、发展有关。如UTF1对于胚胎癌的适当分化是必需的[22];UTF1的表达刺激裸鼠的细胞增殖过程并增加畸胎瘤的形成能力;在脑肿瘤中，UTF1的mRNA水平可以帮助区分Ⅰ-Ⅲ级和Ⅳ级神经母细胞瘤;然而，UTF1在肿瘤的发生、发展过程中并非呈单一的上调或下调，其具有潜在的组织特异性，根据组织不同，其可作为癌基因，也可作为抑癌基因。这种双重行为也可见于其他多能性标志物，如Sox2，其在多种肿瘤中上调，但被发现在胃癌中显著下调[23-24]。相关文献显示，即使是同一种肿瘤，不同研究者对UTF1的研究也有截然不同的结果。Guenin等[25]的研究显示，UTF1过表达与宫颈癌的发生有关，但Wu等[26]的研究显示，UTF1在宫颈癌变过程中下调。

2.1 UTF1在性腺发育过程中和睾丸生殖细胞肿瘤中的表达

UFT-1和锌指蛋白42（Zinc finger protein 42，Zfp42）是两个已知的参与胚泡阶段的人类和小鼠胚胎干细胞自我更新的转录因子[27]。在经典精原细胞瘤和非精原细胞瘤的肿瘤干细胞中，UTF-1和Zfp42持续表达，提示胚胎干细胞与睾丸生殖细胞肿瘤之间的表型存在一定相似性。并且相关研究显示，胚胎干细胞表型的一些特征也仍存在于生殖细胞肿瘤中，这些特征也体现在成熟人睾丸生殖细胞中。但这两个因子在成年生殖细胞中的作用可能不再与多能分化有关，而是与高增殖和自我更新（UTF-1）或减数分裂（Zfp42）有关。

Kristensen等[27]用RT-PCR方法检测52例人性腺发育标本和86例睾丸生殖细胞肿瘤标本中UTF-1和Zfp42的表达，研究UTF-1和Zfp42在人类性腺发育过程中及睾丸生殖细胞肿瘤中的表达。结果显示UTF-1和Zfp42在整个雄性性腺发育过程中均有表达，且在成人睾丸生殖细胞肿瘤中仍持续表达。不过在成熟睾丸中，UTF-1仅在精原细胞中表达，提示其在自我更新中起作用，而Zfp42主要在精子发生过程中的减数分裂细胞中表达。而UTF-1和Zfp42在睪丸原位癌和睾丸生殖细胞肿瘤中均有表达，且UTF1在睾丸生殖细胞肿瘤中的表达水平较高，提示睾丸生殖细胞肿瘤起源于精原细胞。但Kristensen等[27]的研究中没有包括任何转移性睾丸生殖细胞肿瘤或非生殖细胞肿瘤。Wang等[28]研究了干细胞标志物UTF1在104个原发和68个转移性睾丸生殖细胞肿瘤和339个非生殖细胞肿瘤中的免疫组化特征。结果显示，UTF1在睾丸生殖细胞肿瘤中表达，且可在所有管内生殖细胞肿瘤、精原细胞瘤、胚胎癌及一部分卵黄囊瘤中见到UTF1表达，但其在不同肿瘤中表现出不同的染色强度及染色比例，即UTF1在不同的生殖细胞肿瘤亚型中表现出不同的染色模式。此外，虽然也有一部分非生殖细胞肿瘤表达UTF1，但其表达强度为弱表达，且为局灶性。进一步研究显示，强UTF1表达仅存在于胚胎癌和精原细胞瘤。UTF1的强染色特异性，提示UTF1强染色有应用于胚胎癌和精原细胞瘤诊断的可能性，但对于精原细胞瘤，UTF1强染色的敏感性仅40%。

2.2 UTF1可作为中枢神经系统生殖细胞肿瘤的诊断标志物

中枢神经系统（Central nervous system，CNS）生殖细胞肿瘤可分为生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤，生殖细胞瘤占所有CNS生殖细胞肿瘤的三分之二。单纯CNS生殖细胞瘤通常预后良好，10年生存率可达90%，甚至即使不进行手术切除也能达到较好的预后，而当有非生殖细胞瘤的成分存在时，活检明确其成分组成变得十分重要，因为成分组成的不同决定了不同的治疗方式及预后。因此中枢神经系统生殖细胞肿瘤的成分单纯与否，与其治疗方式及预后密切相关。在过去的几年中，已引入了几种新的分子，如Oct4、干细胞生长因子受体（Stem cell growth factor receptor，SCFR）和胎盘碱性磷酸酶（Placental alkaline phosphatase，PLAP）作为确定中枢神经系统生殖细胞肿瘤成分组成的分子标志物，而UTF1作为Oct4的转录靶标，有理由假设其作为生殖细胞肿瘤诊断标志物的可能性。因此，Pantazis等[29]用免疫组化方法检测了21个CNS生殖细胞瘤和2个混合性CNS生殖细胞肿瘤的UTF1表达，并将其与CKIT、Oct4、LIN28、PLAP等已被证明可用于诊断生殖细胞瘤的标志物的诊断效能进行比较。在信号强度和频率方面，UTF1显示出与CKIT相似的结果，且其染色优于Oct4和PLAP。同时，该研究还在150例中枢神经系统肿瘤中检测UTF1的表达，以检测其作为附加诊断标志物的适用性，结果显示，UTF1作为一种新的诊断标志物，检测CNS生殖细胞肿瘤的灵敏度为100%，特异性为97%。因此，在中枢神经系统生殖细胞肿瘤的诊断中，UTF1将会成为一种新的可靠的分子标志物。

2.3 UTF1在正常和癌变体细胞中的表达

最初对UTF1的报道仅限于干细胞及生殖细胞，但最近的研究显示，体细胞中同样有UTF1表达，且在癌变发生过程中，UTF1的表达含量会出现变化。为进一步验证UTF1的表达谱，Mouallif等[23]用免疫组化评估了八种组织（乳腺、前列腺、子宫内膜、膀胱、结肠、食道、肺和肾）及其对应肿瘤组织中的UTF1表达水平。研究显示，正常组织与其肿瘤组织中均有UTF1表达，但在不同组织中，其UTF1的表达量也存在差异。根据免疫组化评分，具有弱UTF1表达的组织是乳腺、前列腺和子宫内膜;具有弱到中等表达的组织是膀胱、结肠、食道和肺上皮;具有强UTF1表达的组织是肾。UTF1甚至可以在没有Oct4和Sox2协同靶调控的情况下在体细胞中表达。比较UTF1水平在正常组织和肿瘤组织中的差异，结果显示UTF1在子宫内膜癌和前列腺癌中的水平较正常组织显著过表达，而在肾和结肠肿瘤中UTF1的水平较正常组织更低，在正常表皮和皮肤鳞状细胞癌中，UTF1水平没有明显差异。该结果提示其可能存在潜在的组织特异性，根据组织的不同，UTF1可作为癌基因，也可作为抑癌基因，使其在不同组织中的表达并不呈现单一的上调或下调。

2.4 UTF1在乳腺癌中的表达

乳腺癌是最常见的肿瘤之一，在中国乳腺癌是引起女性死亡的第五大癌症，仅次于肺癌、胃癌、肝癌和结肠癌，同期女性乳腺癌死亡率为10.24/100 000，占全部女性恶性肿瘤死亡例数的7.54%。目前乳腺癌患者的治疗方法有限，且可以用来预测乳腺癌预后的分子标志物较少，发现新的分子标志物已成为提高患者临床预后的突破口。UTF1已被证实可以诱导体细胞重编程为多能干细胞，且在干细胞中发挥重要作用，而肿瘤细胞有类干细胞样特征，提示可对乳腺癌细胞与UTF1之间的关系进行评估。Xu等[30]用实时定量PCR法比较55例临床乳腺癌标本及其对应的肿瘤周围正常乳腺组织UTF1 mRNAs表达量的差异，研究结果显示，UTF1的表达与乳腺癌患者临床病理参数之间存在关系，UTF1 mRNA在乳腺癌组织表达水平的下调，及其与淋巴结转移（P=0.002）和肿瘤大小（P<0.001）的相关性均提示乳腺癌的发生、发展可能与UTF1的表达相关，UTF1可能作为判断乳腺癌预后的生物标志物。

2.5 UTF1在宫颈癌中的表达

宫颈癌（Cervical cancer，CC）是全球女性中第四常见的肿瘤，引起CC的主要危险因素包括持续感染高危型人乳头瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）（HPV-16或HPV-18），吸烟、免疫抑制和性伴侣过多。但有助于CC启动和发展的遗传和分子因素及其机制并未得到阐明，鉴定CC中关键基因的改变可能提供一种新的治疗方法。近年来，在CC中已发现干细胞相关转录因子如Sox2等的异常表达与肿瘤发生、发展的关系。UTF1作为胚胎发育过程中的重要转录因子，在细胞生存周期中起关键作用。因此Wu等[26]研究了UTF1作为干细胞相关转录因子在宫颈癌发生、发展中可能的作用和潜在的分子机制，发现在CC细胞系和原发肿瘤中的UTF1因启动子高甲基化而下调。用5-azadC处理UTF1已超甲基化的细胞系（HeLa，SIHA和CaSki）后，UTF1蛋白表达明显增加，肿瘤细胞的增殖能力受到显著抑制，但C33-A细胞系没有上述变化。UTF1的高表达也抑制了裸鼠体内肿瘤的形成。Pearson相关分析显示，Utf1/β-Actin蛋白密度比与Utf1啟动子甲基化的比率之间存在显著的负相关（r= -0.9448，P<0.0001）。在宫颈癌变过程中，UTF1下调与UTF1启动子高甲基化后反式激活p27Kip1，使G1/S细胞周期停滞，导致体外细胞增殖、肿瘤发生显著抑制。荧光素酶报告基因分析显示，p27Kip1核酸位于-517和-388位点的启动子区域包含完整的激活转录因子位点，对UTF1的反式激活是必需的。染色质免疫沉淀分析也证实了UTF1与p27Kip1启动子之间的物理相互作用。UTF1通过表观遗传修饰减弱了细胞增殖，使宫颈癌变失活，强烈支持UTF1是一种潜在的肿瘤抑制剂。实验过程中还发现，UTF1启动子的甲基化状态出现在所有HPV阳性的细胞株中，包括HeLa（HPV18）、SIHA（HPV16）和CaSki（HPV16），但在C33-A（HPV阴性）中并未出现。鉴于反复持续的HPV感染可导致染色质基因组不稳定，并且一些研究已证实基因启动子甲基化与HPV感染之间存在关联。因此，Wu等[26]推测UTF1基因沉默与HPV感染状态之间可能存在潜在联系，但需要进一步的研究以证实这一假设。Guenin等[25]报道UTF1在宫颈癌发生过程中表达上调。与正常宫颈相比，UTF1基因启动子甲基化水平随病变严重程度的增加而增加，在CC中发现的甲基化水平最高。这种高甲基化水平与升高的UTF1 mRNA和蛋白质表达量呈正相关。这些发现提示UTF1启动子甲基化状态可作为宫颈癌诊断的生物标志物。

鉴于不同研究者对UTF1和宫颈癌的相关性有截然不同的研究结果，考虑到人类UTF1基因具有独特的剪接转录和翻译特点，排除假基因和异构体混淆的可能性，因此，推测这些差异可能是由于使用的细胞系不同或UTF1 mRNA与蛋白质水平的不同所造成，也可能与临床标本数量较少有关，使结果出现偶然性。

3讨论

CSCs是一小部分具有自我更新特性的细胞，是肿瘤发生和发展的驱动因子，并在常规癌症治疗完成后仍留在患者体内[31-32]。在肿瘤的发生和发展过程中，CSCs不仅通过自我更新维持其数量，而且通过快速增殖和分化产生大量不同表型的肿瘤细胞，促进肿瘤的生长。CSCs在自我更新和分化之间保持动态平衡，以最大限度地满足肿瘤的生长需求。研究显示，CSCs和ESCs有许多共同的特征，如无限增殖等，因此二者的调控机制有相似之处[33]。而且另有研究显示，一些与干细胞相关的转录因子在维持CSCs的自我更新或诱导其分化过程中起重要作用。然而，由转录因子介导的CSCs的调控机制尚未得到广泛的研究。

转录因子在不同类型的癌症中调节CSCs的自我更新和分化[34]。典型的转录因子如Oct4、NANOG和Sox2在CSCs中均有过表达。这些基因在CSCs中的过表达与肿瘤的自我更新、致瘤性和肿瘤转移有关[35-37]。而UTF1是Oct4和Sox2的转录靶标，且其与多种癌症的发生、发展及预后相关，很可能是CSCs和诸多转录因子相关通路中不可或缺的一部分。另外UTF1可作为生殖细胞肿瘤的标志物，推测其有作为肿瘤干细胞标志物的可能性。

未来CSC研究领域有很大可能性会成为热门，消除具有自我更新和肿瘤增殖潜能的癌细胞即将成为抗癌药物开发的目标。识别CSCs特有的靶点，在癌症治疗中区分CSCs也有重要意义。此外，与非CSCs相比，CSCs对常规化疗和放疗的抵抗力更强。以往研究已证实，多能转录因子对CSCs功能具有重要贡献。UTF1与Oct4、NANOG和Sox2等转录因子具有复杂的调控网络。UTF1在正常细胞中的表达水平很低或不表达，且很有可能对维持CSCs的特征有重要作用，因此UTF1可能符合CSCs特异性药物的标准，其相关药物可能会有良好的疗效。目前对于这些多能转录因子的分子结构和机制的研究还处于初级阶段，未来需要对UTF1进行深入研究，以揭示肿瘤发生的潜在机制，并为癌症患者设计个体化治疗方案。

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（收稿日期：2019-12-12）