SF、CA125、CA15-3在恶性淋巴瘤骨髓受累中的诊断价值

黄心仪 王华斌 范希景

[摘要] 目的 探讨SF、CA125及CA15-3在恶性淋巴瘤骨髓受累中的诊断价值。 方法 选取2016年12月至2018年12月就诊于我院血液科的恶性淋巴瘤患者103例作为研究对象，其中41例骨髓受累患者为受累组，62例骨髓未受累患者为非受累组;采用Logistic回归分析筛选出恶性淋巴瘤骨髓受累的实验室标志物，建立标志物的预测模型，采用ROC曲线评价该模型。 结果 受累组患者CEA、CA125、CA15-3、SF水平均显著高于非受累组（P<0.05），而SCC、CA724、AFP、CA19-9、CYRA21-1、NSE比较，差异无统计学意义（P>0.05）;进一步行多因素Logistic回归分析结果显示，CA125、CA15-3、SF水平与骨髓受累的相关性分别为1.033、1.152、1.005，差异均有统计学意义（P<0.05）;最终恶性淋巴瘤骨髓受累的预测模型为P=1/[1+e（-12.382-8.027CA125+0.209CA15-3+6.004SF）]，且预测模型的AUC为0.970，显著高于其他单一标志物的AUC。 结论 联合SF、CA125和CA15-3的预测模型有助于提高恶性淋巴瘤骨髓受累的诊断效能，具有临床应用价值。

[关键词] Logistic回归;ROC曲线;恶性淋巴瘤;骨髓受累;实验室标志物

[Abstract] Objective To explore the diagnostic value of SF， CA125 and CA15-3 in bone marrow involvement in malignant lymphoma. Methods A total of 103 patients with malignant lymphoma treated in Department of Hematology of our hospital from December 2016 to December 2018 were selected as research subjects， of which 41 patients with bone marrow involvement were divided into the involved group and 62 patients without bone marrow involvement were divided into the non-involved group. Logistic regression analysis was used to screen laboratory markers of bone marrow involvement in malignant lymphoma， and a prediction model of the markers was established， which was then evaluated through ROC curve. Results The levels of CEA， CA125， CA15-3 and SF in theinvolved group were all significantly higher than those in the non-involved group（P<0.05）， while there was no statistically significant difference between the two groups in SCC， CA724， AFP， CA19-9， CYRA21-1 and NSE（P>0.05）. Further multivariate Logistic regression analysis showed that the correlation between CA125， CA15-3 and SF levels and bone marrow involvement was 1.033， 1.152 and 1.005 respectively， with statistical differences（P<0.05）. Ultimately， the prediction model for bone marrow involvement in malignant lymphoma was P=1/[1+e（-12.382-8.027CA125+0.209CA15-3+6.004SF）]， and the AUC of the prediction model was 0.970， which was significantly higher than that of other single markers. Conclusion The predictive model combining SF， CA125 and CA15-3 helps improving the diagnostic efficiency of bone marrow involvement in malignant lymphoma. It is of significance for clinical application.

[Key words] Logistic regression; ROC curve; Malignant lymphoma; Bone marrow involvement; Laboratory marker

淋巴瘤是一組高异质性的肿瘤性疾病，淋巴瘤可发生于人体的任何部位，其中淋巴结、脾脏、骨髓等组织最易受累，因其起病隐匿及恶性程度较高，早期诊断较为困难[1]。随着人类生存环境的不断恶化，淋巴瘤在全球范围内的发病率不断升高。2009年调查研究[2]发现，我国恶性淋巴瘤粗死亡率为3.75/10万，在恶性肿瘤致死例数中占2.08%，严重危害国民身体健康。恶性淋巴瘤常发生骨髓受累，可导致出血、贫血及各种类型感染等，会对患者预后造成不利影响[3-4]。临床上尚无明确无创手段可准确诊断恶性淋巴瘤骨髓受累，因此本研究拟通过分析实验室标志物与骨髓受累情况，建立综合预测模型，探讨预测模型对诊断恶性淋巴瘤骨髓受累的临床价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取2016年12月至2018年12月就诊于我院血液科的恶性淋巴瘤患者103例作为研究对象，所有患者经临床、影像、组织病理活检均确诊为淋巴瘤。其中男60例，平均年龄（45.01±10.52）岁，女43例，平均年龄（43.01±11.19）岁。纳入标准：①符合恶性淋巴瘤诊断者[5];②初发患者。排除标准：①合并其他部位恶性肿瘤者;②合并严重心肺功能不全者;③合并有风湿免疫系统疾病者;④不愿签署知情同意书者。所有患者均签署知情同意书。本研究经医院医学伦理委员会批准。其中41例骨髓受累患者为受累组，62例骨髓未受累患者为非受累组;患者病理分型：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）40例、Burkitt淋巴瘤10例、小淋巴细胞淋巴瘤8例、套细胞淋巴瘤7例、间变性大细胞淋巴瘤7例、成熟T细胞淋巴瘤5例、滤泡型淋巴瘤5例、霍奇金淋巴瘤6例以及其他类型淋巴瘤15例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

所有患者均取空腹肘静脉血适量，2 h内上离心机1800 r/min离心7 min后分离血清。应用电化学发光免疫分析法对样本肿瘤标志物水平进行检测，仪器采用全自动免疫分析仪（美国罗氏公司E170），试剂和标准品均由上海罗氏制药提供。

肿瘤标志物参考范围[6]：血清铁蛋白（SF）：20～60歲男性：（30～400）ng/mL;17～60岁女性：（13～150）ng/mL;癌抗原724（CA724）：（0.1～10.0）U/mL;癌抗原15-3（CA15-3）：（0.1～30.0）U/mL;癌抗原125（CA125）：（0.1～35.0）U/mL;癌抗原19-9（CA19-9）：（0.1～37.0）μ/mL;甲胎蛋白（AFP）：（0～20）μg/L;癌胚抗原（CEA）：（0～5）μg/L;鳞状细胞癌抗原（SCC）<1.8 ng/mL;细胞角蛋白片断21-1（CYRA21-1）：（0.1～4.0）ng/mL;神经特异性稀醇化酶（NSE）<16.3 ng/mL。

所有患者均行骨髓穿刺活检，取骨髓细胞涂片，瑞氏染色[7]后高倍镜下计数幼稚淋巴瘤细胞百分比，确定是否存在骨髓受累。骨髓受累诊断标准[3]：骨髓涂片中淋巴细胞比例≥5%则判定为淋巴瘤侵犯骨髓。

1.3 统计学方法

采用SPSS20.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义;采用Logistic回归方程筛选实验室标志物，以P<0.10为排除标准，建立与评价预测模型采用ROC曲线。

2 结果

2.1 两组各标志物单因素分析

受累组患者CEA、CA125、CA15-3、SF水平均显著高于非受累组（P<0.05），而SCC、CA724、AFP、CA19-9、CYRA21-1、NSE比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.2 两组多因素Logistic回归分析

多因素Logistic回归分析结果显示，步骤1中CEA的P值为0.233，按照P<0.10的标准予以排除;向后继续作回归分析，步骤2中的CA125、CA15-3及SF的相关性分别为1.033、1.152及1.005;最终建立恶性淋巴瘤骨髓受累的预测模型为P=1/[1+e（-12.382-8.027CA125+0.209CA15-3+6.004SF）]。采用最大似然比法[8]及Hosmer and Lemeshow Test[9]验证模型的稳定性，结果显示，预测模型的似然比统计值为47.281（P<0.05），Hosmer and Lemeshow Test统计值为0.194，提示模型的预测效能高。见表3。

2.3 ROC曲线评价预测模型的预测性

将预测模型、CA125、CA15-3、SF作为检验变量，采用VFSS法结果作为参考标准作ROC曲线。得出各指标的曲线下面积（AUC）。CA125的AUC值为0.835，CA15-3的AUC值为0.711，SF的AUC值为0.939，预测模型的AUC为0.970，显著高于其他指标，提示预测模型的诊断效能最好。见表4、封三图1。

3 讨论

淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，虽然部分类型表现为惰性，但是几乎所有淋巴瘤均具有恶性潜质[10]。霍奇金淋巴瘤（HL）罕见骨髓受累，非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者如骨髓涂片见淋巴瘤细胞则认为骨髓受累，常见“拖尾现象”。骨髓受侵犯常提示疾病进展至中晚期，预后大多较差[11]。临床现有的分期分型标准需要结合组织病理、影像学、肿瘤标志物及细胞免疫表型等数据才能对恶性淋巴瘤骨髓受累作出较为合理有效的诊断[12]，实验室标志物作为无创性检测手段，在淋巴瘤的诊断、治疗及预后评估等方面起到重要作用[13]。本研究从临床常用的10项实验室肿瘤标志物入手，通过分析发现CA125、CA15-3、SF、CEA等标志物在骨髓受累与非骨髓受累患者中有显著差异。

SF现已成为辅助诊断众多恶性肿瘤（如肝癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等）的指标之一[14]，对于肿瘤性疾病的病情及预后评估同样有重要意义[15]。杨笋等[16]通过分析50例弥漫大B细胞淋巴瘤患者的资料，得出SF的临界值为424 ng/mL，在该疾病的分期、预后等方面有重要作用。CEA是传统肿瘤标志物之一，在恶性肿瘤的病情监测、鉴别诊断及治疗评价等方面有重要临床价值[17]。本研究结果提示，CEA可反映患者是否存在骨髓受累;有研究[18]提示恶性淋巴瘤患者的CEA与CA125、LDH、β2-MG水平可作为病情评价的重要手段。CA125作为一种卵巢癌特异性标志物在淋巴瘤患者的诊断及病情评估中同样有效。有学者[19]通过多因素分析得出，在NHL患者中骨髓受累、浆膜腔积液及国际预后指数等与血清CA125水平升高相关，研究最后还指出，CA125的水平升高与疾病侵袭性密切相关，但是在NHL或HL患者的疾病管理中并未表现出与预后显著相关的特质。CA15-3在相关研究[20]中不仅在初治淋巴瘤患者中明显升高，骨髓浸润组患者CA15-3升高水平更多，提示CA15-3水平与骨髓是否受累密切关联，该研究患者病理类型与本研究相仿，所得出结论一致性较高。上述4项实验室标志物均不能满足临床诊断恶性淋巴瘤骨髓受累的要求，故本研究通过多因素Logistic回归分析建立预测模型。

Logistic回归分析是一种非线性的概率型预测模型，能够分类研究临床结局和一些变量之间的预测关系[21]。本研究依据实验室标志物单因素分析结果，对SF、CA125、CA15-3、CEA作Logistic回归分析，结果显示，CA125、CA15-3、SF水平与骨髓受累的相关性分别为1.033、1.152、1.005，差异均有统计学意义（P<0.05）;最终恶性淋巴瘤骨髓受累的预测模型为P=1/[1+e（-12.382-8.027CA125+0.209CA15-3+6.004SF）]，预测模型的似然比统计值为47.281（P<0.05），Hosmer and Lemeshow检验的统计值为0.194，提示模型的预测效能良好。ROC曲线是公认评价预测价值的最佳方法，读者能够通过图像直观判断各指标的诊断效能，ROC曲线的绘制与研究对象的发病率没有直接关系，所以在评估诊断效能时不会受到研究对象发病率的干扰，可以将群体差异排除[22]。将预测模型、CA125、CA15-3、SF作为检验变量进行ROC曲线分析。结果表明，预测模型的AUC为0.970，显著高于其他单一变量的AUC，提示预测模型诊断效能最佳。

综上所述，采用联合CA125、CA15-3、SF等指标的预测模型能够提高对恶性淋巴瘤骨髓受累的诊断效能，具有较高的临床应用价值，值得进一步推广使用。

[参考文献]

[1] 任羽，贺爱军. 血清肿瘤标志物联合骨髓形态检测在淋巴瘤患者中的临床意义[J]. 中国肿瘤临床与康复，2017， 24（7）：803-806.

[2] 张玉玲. 中国2009年恶性淋巴瘤发病与死亡分析[J]. 中国肿瘤，2013，22（5）：338-343.

[3] 高帆. 非霍奇金淋巴瘤骨髓受累的诊断技术与预后评估[J]. 肿瘤防治研究，2018，45（8）：598-603.

[4] 许雯，李晓霞. 以骨髓受累为首发表现的非霍奇金淋巴瘤的临床特点[J]. 哈尔滨医科大学学报，2018，52（1）：45-48.

[5] 李向红. 淋巴瘤病理诊断的标准化[J]. 中华病理学杂志，2013，42（4）：217-219.

[6] 马春燕. 常用肿瘤标志物检测项目临床意义[J]. 实用医技杂志，2007，14（30）：4240-4241.

[7] 彭贤贵，张曦，孔佩艳，等. 联合骨髓涂片和骨髓活检诊断非霍奇金淋巴瘤骨髓侵犯[J]. 国际检验医学杂志，2011，32（11）：1195-1196，1198.

[8] 郭丽媛，马博勋，王晶，等. 最大似然法对慢性萎缩性胃炎肝胃不和证的计量诊断应用[J]. 宁夏医科大学学报，2017，39（12）：1449-1452.

[9] Archer KJ，Lemeshow S，Hosmer DW. Goodness-of-fit tests for logistic regression models when data are collected using a complex sampling design[J]. Computational Statistics & Data Analysis，2007，51（9）：4450-4464.

[10] Krieken JHV. New developments in the pathology of malignant lymphoma. A review of the literature published from september-august 2017[J]. Journal of Hematopathology，2017，10（3-4）：117-127.

[11] 唐寅，王蔚，高麗，等. 细胞遗传学检查在诊断非霍奇金淋巴瘤患者骨髓受累中的应用[J]. 中国实验血液学杂志，2016，24（3）：727-732.

[12] 朱秀，尹文娟，吴梅娟，等. 原发性乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤的临床病理特征及预后[J]. 临床与实验病理学杂志，2018，34（3）：257-262.

[13] 侯振江，张宗英. 恶性淋巴瘤肿瘤标志物研究进展[J]. 现代预防医学，2007，34（6）：1065-1066.

[14] 郭娜，周小果. 4种肿瘤标记物联合血清铁蛋白早期诊断老年肺癌[J]. 中国老年学杂志，2019，39（7）：1593-1595.

[15] 谢锦华，吉浩明，陈国栋，等. 小细胞肺癌患者血清铁蛋白、红细胞沉降率和红细胞平均指数水平与预后的关系[J]. 国际肿瘤学杂志，2018，45（8）：465-469.

[16] 杨笋，张明智. 弥漫大B细胞淋巴瘤中血清铁蛋白的临床意义[J]. 河南医学研究，2018，27（13）：2328-2331.

[17] Svobodova S，Kucera R，Fiala O，et al. CEA，CA 15-3，and TPS as prognostic factors in the follow-up monitoring of patients after radical surgery for breast cancer[J]. Anticancer Research，2018，38（1）：465-469.

[18] 柯金勇，汪玉芳. 恶性淋巴瘤患者血清CEA、CA125、LDH及β2-MG变化与肿瘤临床分期和预后的相关性研究[J]. 河北医药，2019，41（7）：1068-1070.

[19] Bonnet C，Beguin Y，Fassotte MF，et al. Limited usefulness of CA125 measurement in the management of Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphoma[J]. European Journal of Haematology，2010，78（5）：399-404.

[20] 康慧媛，汪洋，金淑媛，等. 骨髓形态联合血清肿瘤标志物检测对淋巴瘤的诊断及预后意义[J]. 中国实验血液学杂志，2015，23（2）：416-419.

[21] Yu FF，Liu H，Guo X. Integrative multivariate Logistic regression analysis of risk factors for kashin-beck disease[J]. Biological Trace Element Research，2016，174（2）：274-279.

[22] 阴晴，刘大东，邢虎，等. 应用Logistic回归模型和ROC曲线评价外周血感染性指标在脓毒症中的诊断价值[J].中国老年学杂志，2019，39（12）：2955-2957.

（收稿日期：2020-05-30）