急性胰腺炎初期全身炎症反应综合征持续时间与感染性胰腺坏死的关系

严永峰， 蒋 鑫， 钟 瑞， 徐 欢， 彭 燕， 汤小伟

西南医科大学附属医院 消化内科， 四川 泸州 646000

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是临床常见的危急重症，20%～30%的患者可进展为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)，总体死亡率约5%[1-2]，SAP患者呈现出两个死亡高峰，第1个是起病2周内由多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)所引起的；第2个是3周后发生感染性胰腺坏死(infectious pancreatic necrosis, IPN)，导致患者病情迅速恶化[3]。基于现有的研究，通过特异性的生物学指标及评分系统可以有效识别可能发生器官功能障碍的患者[1-2,4-5]，而与IPN相关的特异性参考指标尚少[6-7]。指南及最新研究[7-9]提出CT及穿刺物细菌培养可用于诊断IPN，但假阴性率高，且只能证实已经发生了的IPN。在AP起病初期识别可能发生IPN的高危人群，采取预防性抗菌药，维护肠黏膜屏障等措施，对于降低患者发生IPN的风险，减少侵入性干预需求意义重大。指南[8]提出，AP患者病程中出现持续性的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)时可怀疑IPN，近期研究[3,10]已证实SIRS与IPN之间的相关性，本文旨在进一步探索AP起病初期SIRS持续时间与IPN之间的关系，评估其作为IPN早期预测指标的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集本院2019年6月—2020年6月收治的AP患者病例资料，根据纳入及排除标准，轻症急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)患者均被排除在外，最终纳入中度重症急性胰腺炎(moderate severe acute pancreatitis, MSAP)患者219例，SAP患者53例，根据患者起病初期是否合并SIRS，分为SIRS组160例，非SRIS组112例，其中44例患者确诊或高度怀疑发生了IPN。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)符合AP诊断指南；(2)起病<24 h；(3)年龄>18岁。

1.2.2 排除标准 (1)MAP患者；(2)起病48 h后发生SIRS的患者；(3)转诊患者；(4)慢性胰腺炎患者；(5)合并肿瘤、免疫缺陷性疾病等情况的患者；(6)病例资料不全的患者；(7)年龄<18岁。

1.3 相关定义 (1)AP[1-2]: 符合以下三项中的两项，①上腹痛；②血清淀粉酶和/或脂肪酶高于正常值上限3倍；③影像学改变。其病因主要为胆道疾病、酒精、高脂血症，以及妊娠、药物、肿瘤等少见病因，分为MAP、MSAP、SAP，当AP患者同时合并器官功能衰竭(organ failure ,OF)和胰腺/全身感染时,诊断为危重症急性胰腺炎(critical acute pancreatitis, CAP)；(2)SIRS[1-2]：具备以下两项及以上，①体温<36 ℃或>38 ℃；②呼吸>20次/min或PCO2<32 mm Hg；③心率>90次/min；④WBC>12×109/L或<4×109/L。(3)IPN[1-2,7-9]诊断标准如下:①增强CT呈现“气泡征”或经皮细针穿刺微生物培养阳性时，诊断为IPN；②内科治疗无效，患者出现持续性的SIRS、临床表现恶化或无改善、新的器官衰竭时，可怀疑IPN[8]。

1.4 并发症 (1)局部并发症：胰腺坏死(pancreatic necrosis, PN)、急性胰周液体聚集(acute peripancreatic fluid accumulation, APFC)、急性胰周坏死物聚集(acute necrotic collection, ANC)、IPN；(2)全身并发症：SIRS、单个OF、MODS等。

1.5 观察指标 纳入指标包括基线资料：年龄、性别、基础疾病、吸烟史、肥胖及病因；血清学指标：WBC、尿素氮(BUN)、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)；并发症:RANSON评分、BISAP评分、CT严重指数(CT severity index,CTSI)及病死率。上述实验室指标纳入入院初次检验结果，相关评分均于入院48 h内完成。

1.6 伦理学审查 本研究方案经由西南医科大学附属医院伦理委员会审批，批号：KY2020178。

2 结果

2.1 基线资料 两组患者年龄、男性占比、病因构成、合并肥胖、吸烟史、2型糖尿病、高血压的比例差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

2.2 临床资料 血清学指标：SIRS组患者的WBC、CRP、PCT更高(P值均<0.05)。并发症：SIRS组患者发生ANC、IPN、PN、OF、MODS的比例均高于非SIRS组(P值均<0.05)。疾病严重程度：SIRS组患者SAP、CAP及死亡比例均高于非SIRS组(P值均<0.05)。AP相关评分：SIRS组患者BISAP评分>2、CTSI评分>2、RANSON评分>2的比例均高于非SIRS组(P值均<0.05)(表2)。

表1 两组AP患者基线资料比较

表2 两组AP患者临床资料比较

2.3 IPN的回归分析

2.3.1 单因素回归分析 单因素分析显示SIRS持续时间、肥胖、CRP、WBC、BUN、PN、ANC、SAP、MODS、RANSON评分、BISAP评分、CTSI评分均是AP患者发生IPN的影响因素(P值均<0.05)(表3)。

2.3.2 多因素回归分析 将单因素分析有统计学意义的变量纳入多因素分析，结果显示：SIRS持续时间、ANC为AP患者发生IPN的独立危险因素(P值均<0.05)(回归方程1)；由于ANC的OR值及95%CI范围大，排除ANC后的回归分析显示：SIRS持续时间、PN为AP患者发生IPN的独立危险因素(P值均<0.05)(回归方程2)(表4)。

2.4 SIRS持续时间与AP常用评分预测IPN的诊断价值 结果显示，SIRS持续时间的AUC为0.772，约登指数为0.521，cut-off值为4.5；RANSON评分的AUC为0.701，约登指数为0.319，cut-off值为2.5；BISAP评分的AUC为0.741，约登指数为0.377，cut-off值为1.5；CTSI评分的AUC为0.765，约登指数为0.414，cut-off值为7.0。SIRS持续时间、RANSON评分、BISAP评分和CTSI评分的AUC两两比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)(图1，表5)。

图1 SIRS持续时间与AP病情评分预测IPN的ROC曲线

2.5 不同SIRS持续时间段临床结局的差异 根据ROC曲线显示,SIRS持续时间为4.5 d时诊断IPN的效能最佳，将SIRS持续时间>4 d定义为超长时间SIRS，将患者分为无SIRS组(0 d)、短暂性SIRS组(1～2 d)、持续性SIRS组(3～4 d)、超长时间SIRS组(>4 d)。

结果发现，超长时间SIRS组患者发生PN、ANC、IPN、SAP、CAP的比例均显著高于其他3组(P值均<0.05)；持续性SIRS组患者发生SAP的比例高于无SIRS组(P<0.05)(表6)。

表3 IPN的单因素回归分析

表4 IPN的多因素回归分析

表5 预测IPN的ROC曲线结果

表6 根据SIRS持续时间分组比较

3 讨论

AP起病初期是胰腺局部的无菌性炎症，迅速向外发展至SIRS，并发代偿性抗炎反应综合征(anti-inflammatory response syndrome, CARS)，SIRS的发生机制复杂[11-13]，与Th2/Treg分化介导的抗炎反应相关[14]，研究[12,15-16]显示肠道菌群异位、细胞外ATP的释放、内源性凝血途径激活均与炎症因子密切相关。Tan等[3]和Sharma等[10]研究发现合并SIRS的AP患者更容易发生IPN，并且SIRS的持续时间在预测IPN、MODS及病死率方面与APACHE Ⅱ和CTSI评分相当。在本研究中，随着SIRS时间的延长，患者疾病严重程度及并发症显著增加，ROC曲线结果显示，在预测IPN时，SIRS持续时间与AP常用评分效能相当，显现出较好的诊断价值，这与现有研究结果相符。尽管超长SIRS组患者合并ANC及PN的比例明显高于其他3组，对结果产生了影响，但回归分析显示SIRS持续时间是IPN的独立危险因素，SIRS持续时间>4.5 d时，IPN的发生率明显升高，这表明起病初期SIRS持续时间对识别发生IPN高危患者具有潜在的价值。

AP的早期治疗以抗炎及维持脏器功能为核心，是基于液体复苏、疼痛控制、营养支持和重症监护的综合治疗模式[4]，以往认为充分的液体复苏，有益于对抗炎症风暴，改善患者预后，但近期的研究[17-19]显示，积极的静脉补液会增加患者发生急性肾衰竭和肺水肿的风险，并且不能降低并发症及病死率，液体治疗应以动态的血流动力学状态为指导[1-2]。Froghi等[20]提出以心输出量为参考指标的目标导向性液体复苏，可能对降低早期SIRS有益，在最初24 h内乳酸林格式液抗炎作用优于生理盐水[21]。此外，生长抑素、乌司他丁、他汀类药物、ω-3脂肪酸、大黄素及大承气汤等可以减轻AP初期的炎症反应[1,22-23]。

胰腺或胰周坏死物早期是无菌的，但是高达40%的患者在病程中发生感染[24]，发生IPN的患者死亡风险明显增加[6,25-26]，IPN的发生与单核细胞和中性粒细胞吞噬活性降低相关[27]。病原菌多来自肠道，以G-菌和厌氧菌为主，真菌感染率逐步升高[9,25,28]。抗菌药物是IPN治疗的关键环节，但不推荐AP患者常规使用抗生素，当坏死面积>30%、存在持续OF、胰腺外感染或胆道梗阻的患者建议使用抗生素[1-2,8,26]。合并IPN时，采用可有效通过血胰屏障的药物，如碳青霉烯类、喹诺酮类、第三代头孢菌素、甲硝唑等[1-2,28]。在患者耐受的情况下，肠内营养有助于减少肠源性感染，降低IPN发生风险[1-2]。本研究显示，随着起病初期SIRS持续时间增加，患者感染风险明显增加，尽管早期无感染，但这类AP患者是否需要预防性使用抗生素值得进一步思考。由于本研究纳入患者均预防性使用抗生素，未能进一步评价SIRS持续时间作为潜在的抗生素使用依据的临床应用价值。

由于开放性手术的高并发症率及病死率，“升阶梯”模式的微创侵入方式成为IPN主要治疗手段[29-31]，即以内窥镜或经皮引流作为第一阶梯，内镜或微创外科优先于传统手术方式[7-8]。“升阶梯”治疗模式缩短了患者OF持续时间，减少了手术相关并发症[29-30]，很好地改善了患者的预后。

此外，本研究仍存在不足，受限于回顾性研究，部分IPN患者为疑诊，并没有细菌学依据，这对研究的结果产生了影响，是否可以将AP早期SIRS持续时间作为IPN的预测因子及抗菌药物潜在使用依据需要更多的临床研究来证实。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：汤小伟负责课题设计；蒋鑫、钟瑞、徐欢参与收集数据和资料分析；严永峰负责拟定写作思路及撰写论文；彭燕、汤小伟指导撰写文章并最后定稿。