程序性细胞死亡受体1抑制剂联合仑伐替尼治疗晚期原发性肝癌的效果及不良反应

滕 颖， 丁晓燕， 李文东， 陈京龙

首都医科大学附属北京地坛医院 肿瘤内科， 北京 100015

原发性肝癌(简称肝癌)全球每年新增病例约841 000例，死亡782 000例[1]，50%的新发病例及死亡病例位于我国，其中肝细胞癌占70%～85%，是主要的病理类型[2]。肝癌治疗手段匮乏，预后差，中位生存期约1年[3]。50%患者确诊时分期较晚，无法接受手术等治疗，全身治疗是主要治疗手段[4]。自2007年11月索拉非尼被批准用于肝癌的治疗以来，相关治疗一直没有突破性进展，直至2018年REFLECT研究为肝癌的治疗提供了新选择——仑伐替尼[5]。近年来，免疫检查点程序性细胞死亡受体1(programmed cell death-1，PD-1)抑制剂在恶性肿瘤的治疗中取得了振奋人心的成果[6]。美国食品药品监督管理局已批准纳武单抗(Nivolumab)和帕博利珠单抗(Pembrolizumab)用于肝癌的二线治疗[7-8]。国产PD-1拮抗剂的研发上市增加了PD-1抑制剂在我国的可及性，减轻了患者的经济负担。

近来研究[9-10]表明，仑伐替尼可以抑制肿瘤微环境的血管形成及免疫抑制，从而与PD-1抑制剂起协同增效作用。前期临床研究[11]表明，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期肝癌的的疾病控制率(disease control rate，DCR)可达85%。目前我国尚无PD-1抑制剂联合仑伐替尼在肝癌治疗中的研究。本研究对使用国产PD-1抑制剂(卡瑞利珠单抗、信迪利单抗或特瑞普利单抗)联合仑伐替尼治疗的晚期肝癌患者的临床数据进行回顾性分析，初步探索两药联合治疗在我国肝癌人群中的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2019年1月1日—2020年4月2日本院收入的使用PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗的晚期肝癌患者的病例资料，进行电话随访及病例资料收集。患者在接受治疗前已被充分告知临床获益及不良反应。纳入标准：(1)符合原发性肝癌的临床诊断标准；(2)临床及随访资料完整。排除标准：(1)心肺或肝肾功能衰竭；(2)伴随严重或致命性并发症；(3)无PD-1抑制剂或仑伐替尼使用禁忌。

1.2 方法 根据患者体质量予以仑伐替尼口服(≥60 kg，12 mg；<60 kg，8 mg)，每日1次。注射用卡瑞利珠单抗200 mg或信迪利单抗注射液200 mg或特瑞普利单抗注射液240 mg静脉滴注，每3周1次。卡瑞利珠单抗2019年7月正式上市之前，该治疗组患者使用的为药厂免费赠药(代号为SHR1210)。

1.3 疗效评估 治疗期间每9周行腹部增强MRI及胸部增强CT检查，肝内肿瘤参考mRECIST 标准[12]以肿瘤增强显影范围评价疗效，可评估的肝外转移灶(短径≥1.5 cm的转移性淋巴结及直径≥1.0 cm的肺转移瘤)采用RECIST1.1疗效评价标准[13]，腹膜转移灶为不可评价病灶。客观缓解率(objective response rate，ORR)=[完全缓解(complete response，CR)+部分缓解(partial response，PR)]/总病例数。DCR=[CR+PR+疾病稳定(stable disease，SD)]/总病例数。终点为死亡(因本病引起)，记录疾病进展时间(time to progress，TTP)及总生存期(overall survival，OS)，分析预后影响因素。参考CTCAE v4.03观察治疗的不良反应并评价。

1.4 随访 患者治疗后每周进行1次随访，随访内容包括血压、体质量、不良反应(皮疹、疲劳、食欲下降、恶心、呕吐、腹泻等)及血尿常规、肝肾功能、甲状腺功能化验结果。出院后采用电话、微信及门诊复查等方式进行。终点为患者死亡或2020年8月1日。

1.5 伦理学审查 本研究方案经由首都医科大学附属北京地坛医院伦理委员会审批，批号：京地伦科字(2020)-044号，所纳入患者均签署知情同意书。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共入组患者24例，其中男19例，女5例，年龄21～75岁，平均(56.0±11.6)岁，66.7%的患者>50岁(16例)。19例为HBV感染者，17例为肝硬化患者。肝功能分级Child-Pugh A级18例，B级6例。24例患者肿瘤分期均为巴塞罗那分期C期，其中15例患者有不同类型的门静脉癌栓，12例有淋巴结转移(包括肝门区淋巴结及腹膜后淋巴结)，8例患者有远处转移(肺转移3例，腹腔转移5例)。24例患者中11例患者在治疗前未接受任何抗肿瘤药物治疗，为一线治疗；11例患者为二线治疗(6例接受过索拉非尼治疗，5例接受过仑伐替尼单药治疗)；2例患者为既往接受过索拉非尼一线治疗和仑伐替尼二线治疗，为三线治疗。15例患者使用卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼，7例使用信迪利单抗联合仑伐替尼，2例患者使用特瑞普利单抗联合仑伐替尼(表1)。

2.2 近期临床疗效 根据RECIST疗效评价标准，24例患者中无患者疗效达CR，11例患者肿瘤明显缩小达PR，7例患者肿瘤稳定，疗效评价为SD，6例患者疗效评价为疾病进展(progressive disease，PD)。ORR为45.8%，DCR为75.0%。卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗组PR 5例，SD 6例，PD 4例，ORR为33.3%，DCR为73.3%；信迪利单抗联合仑伐替尼治疗组PR 4例，SD 1例，PD 2例，ORR为57.1%，DCR为71.4%。2例患者使用特瑞普利单抗联合仑伐替尼疗效均达PR，ORR为100%。一线治疗的11例患者中PR 6例，SD 2例，PD 3例，ORR为54.5%，DCR为72.7%；二线治疗的11例患者中PR 5例，SD 5例，PD 1例，ORR为45.5%，DCR为90.9%。三线治疗的2例患者疗效评价均为PD。

2.3 远期临床疗效 中位TTP为8.40个月(95%CI：6.89～9.91个月)(图1)。卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼组为(7.17±5.24)个月，信迪利单抗联合仑伐替尼组为(6.04±2.80)个月，特瑞普利单抗联合仑伐替尼组为(7.85±0.21)个月。Kaplan-Meier生存分析显示年龄、性别、肿瘤是否多发、血管侵犯类型、远处转移、病毒种类、是否存在肝硬化及AFP水平对TTP的影响差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

随访截止时有7例患者死亡， 平均OS为14.96个月(95%CI：11.75～18.16个月)(图2)。因患者入组时间较短，OS需进一步观察及随访。

表1 24例入组患者临床资料

图1 TTP的生存曲线分析

图2 OS的生存曲线分析

2.4 不良反应 24例患者中有13例(54.17%)产生了不同程度的不良反应。其中最常见的不良反应为疲乏(29.17%)、高血压(25.00%)、食欲下降(12.50%)、皮疹(12.50%)、腹泻(12.50%)、尿蛋白(12.50%)及甲状腺功能减退(12.50%)。11例患者发生了不同类型的3级不良反应，最常见的为尿蛋白(3例，12.50%)，这3例患者因此暂停治疗，尿蛋白消失后仑伐替尼减量至8 mg。2例患者发生3度血压升高，予以钙通道拮抗剂及血管紧张素转化酶抑制剂联合降压治疗。1例患者因疲乏明显致治疗中断。皮肤毛细血管增生症1例，发生于卡瑞利珠单抗联合治疗组，因CTCAE v4.03缺乏对皮肤毛细血管增生症的分级标准，故参考了皮肤及皮下组织疾病的分级标准[14]，分级为1级，停药后缓解。患者未发生4级及以上不良反应(表2)。

表2 24例入组患者不良反应情况

3 讨论

近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗已成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后的第五大肿瘤治疗手段[15]。免疫检查点抑制剂通过抑制免疫检查点通路中的相关靶位如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)、PD-1和程序性细胞死亡配体1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)等重新激活T淋巴细胞，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的攻击，从而消除肿瘤[16]。其中PD-1抑制剂的研究尤为迅速，并且在多种恶性肿瘤的治疗中取得不错疗效[6]。Checkmate040研究[7]表明，PD-1抑制剂纳武单抗治疗晚期肝癌的ORR可达20%。KEYNOTE224研究[8]结果显示，PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗晚期肝癌的ORR达17%，DCR达61%。鉴于上述研究，美国食品药品监督管理局已批准纳武单抗和帕博利珠单抗用于肝癌的二线治疗。虽然PD-1抑制剂给肝癌治疗提供了新的治疗方法，但临床效果有限。一项帕博利珠单抗治疗肝癌的Ⅲ期临床试验[17]表明，与安慰剂比较，帕博利珠单抗可降低患者22%的死亡风险，延长无进展生存期(progression-free survival，PFS)，但OS及PFS的延长未达到统计学差异。越来越多的证据[18]表明，肿瘤中血管内皮生长因子的过表达可以通过抑制树突状细胞的成熟和激活免疫抑制相关的炎症细胞从而发挥免疫抑制作用。抗血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体治疗可降低肿瘤微环境中的免疫抑制，与PD-1抑制剂起协同增效作用[19]。

仑伐替尼为口服多靶点抑制剂，作用靶点包括血管内皮生长因子受体 1～3、成纤维细胞生长因子受体1～4、血小板衍生生长因子受体α、RET和KIT。REFLECT研究[5]表明仑伐替尼的ORR是索拉非尼的近3倍，PFS较索拉非尼提高了1倍，但OS没有统计学差异。针对中国患者的亚组分析结果显示，仑伐替尼与索拉非尼相比，OS延长4.8个月，达到非劣效性统计标准。2018年仑伐替尼在中国批准上市，用于无法切除的肝细胞癌的一线治疗。最新研究[9-10]表明，仑伐替尼可减少肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞，增加活化的CD8+T淋巴细胞分泌IFNγ和颗粒酶B，从而减轻肿瘤微环境中的免疫抑制。与单用抗PD-1治疗相比，仑伐替尼预处理后，抗PD-1治疗诱导的抗肿瘤活性显著增强。在小鼠肝癌模型中的研究[20]表明，仑伐替尼可以降低肿瘤组织中单核细胞及巨噬细胞的数量，增加CD8+T淋巴细胞的数量，从而起到免疫调节作用，与PD-1抑制剂联合治疗可获得更高的ORR。前期临床研究[11]证明，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期肝癌的DCR可达85%。但在中国人群，尚无PD-1抑制剂联合仑伐替尼应用于晚期肝癌治疗的研究。

本研究初步表明国产PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗晚期肝癌的ORR与帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期肝癌ORR相仿，优于仑伐替尼单药、纳武单抗或帕博利珠单抗单药治疗晚期肝癌的ORR[5,7-8]。国产PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗晚期肝癌的DCR虽低于帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期肝癌DCR(85%)，与仑伐替尼单药的DCR(73.8%)相仿[5]，但高于帕博利珠单抗单药治疗晚期肝癌的DCR(61%)[8]。一项国产PD-1抑制剂单药治疗HBV相关肝癌真实世界的临床研究[21]表明，卡瑞利珠单抗ORR为12.1%，DCR为78.8%；信迪利单抗ORR为31.3%，DCR为87.5%；特瑞普利单抗ORR为15.4%，DCR为53.8%；总的ORR为17.3%，DCR为72.0%。因此可以看出国产PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗晚期肝癌的ORR优于单药PD-1抑制剂。但各项研究入组人群的基线水平不匹配，无法进行统计学比较，尚需进一步的随机对照试验加以证实。随着国产靶向药物的研发，越来越多的国产靶向药物被批准用于肝癌的治疗，如瑞戈非尼、多纳非尼及阿帕替尼等，国产靶向药物与PD-1抑制剂的联合可进一步减轻患者的经济负担，但不良反应及临床疗效需进一步研究，有可能成为肝癌临床研究热点。在不良反应方面，国产PD-1联合仑伐替尼治疗肝癌过程中不良反应发生率较高，部分不良反应如重度疲乏、严重皮疹、甲状腺功能减退可严重影响患者生活质量，甚至部分患者因不良反应难以耐受而减量甚至中断治疗，需在治疗中密切监测及时处理。但研究中尚无致死性不良事件发生。

本研究初步显示，国产PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗晚期肝癌临床效果好，不良反应可控，是一种安全有效的治疗方案。但本研究为回顾性临床研究，各治疗组患者之间基线水平不平衡；入组患者少，各组样本量均较少，无法进行统计学比较，尚需扩大样本量；并且患者治疗时间较短，大部分患者在随访截止时处于无进展及存活状态，TTP、OS及不良反应需进一步随访观察。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：滕颖、陈京龙负责课题设计，资料分析，撰写论文；滕颖、丁晓燕、李文东参与收集数据，修改论文；陈京龙负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。