腹腔镜脾脏切除贲门周围血管离断术治疗Child-Pugh A/B级肝硬化门静脉高压症的临床效果分析

李昌旭， 徐露瑶， 汝 娜， 任雪康， 唐朝辉， 王英超

吉林大学第一医院 肝胆胰外二科， 长春 130000

肝硬化门静脉高压症导致的肝功能恶化和食管胃底静脉曲张是当前消化科医生面临的两大难题[1]，肝功能恶化导致的顽固性腹水、肝肾综合征、肝性脑病暂无较好的治疗方案[2]，食管胃底曲张静脉破裂出血导致病情凶险，死亡率较高[3]。延缓肝功能恶化，预防上消化道出血是当前肝硬化门静脉高压症治疗方案的关键[2]。20世纪80年代我国外科学家裘法祖首创脾脏切除联合贲门周围血管离断术(splenectomy and pericardial devascularization, SPD)，随后大量实践证明SPD能有效控制食管胃底曲张静脉破裂导致的上消化道出血[4]。然而，SPD对肝功能的影响，文献[5-8]报道不一，部分外科学者认为断流手术减少门静脉的血流量[6]，门静脉血供减少20%～40%将引起肝功能的进一步损害[7]。随着腹腔镜技术的发展，腹腔镜脾脏切除贲门周围血管离断术(laparoscopic splenectomy and pericardial devascularization, LSPD)在临床中常规开展[9-10]。LSPD创伤小、恢复快、术后并发症少，因此探讨LSPD的临床疗效具有现实意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取本院肝胆胰外二科2017年8月—2017年12月接受LSPD的肝功能Child-Pugh A/B级门静脉高压症患者作为外科组；同时在本院肝胆内科选取接受保守治疗的肝功能Child-Pugh A/B级门静脉高压症患者作为内科组。

1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准：(1)肝功能Child-Pugh分级为A级或B级；(2)脾大、脾功能亢进；(3)外科组患者均顺利接受LSPD，内科组患者接受保守治疗；(4)乙型肝炎病史且两组患者入组后均长期接受抗HBV治疗。排除标准：(1)年龄>65岁；(2)无法排除是否合并酒精性肝硬化及药物性肝硬化；(3)内科组患者在随访期间接受分流或断流手术；(4)两组患者出院后诊断肝癌且接受肝癌根治手术；(5)合并消化道溃疡患者(因实行LSPD后需口服阿司匹林预防门静脉系统血栓，对于合并消化道溃疡患者可能促发上消化道出血，排除此类对出血人数的干扰)；(6)失访、随访资料不全。

1.3 主要治疗方案

1.3.1 外科组主要治疗方案 (1)一般治疗方案：完善肝功能、生化、血常规、腹部CT等常规检查，根据检查结果给予对症及抗病毒治疗。其中术前血小板计数<30×109/L的患者，术前输注300 ml血小板。术后第1天检查凝血常规，凝血常规未见明显异常术后第2天常规给予肝素5000 IU/d，连续使用7 d；血小板计数≥300×109/L口服阿司匹林。出院后按随访要求于门诊复查肝功能、生化、血常规、病毒载量及腹部彩超。(2)排除手术禁忌，择期行LSPD，手术步骤参照文献[11]。术后患者规律性口服阿司匹林(150 mg，1次/d)及利伐沙班(10 mg，1次/d)。

1.3.2 内科组主要治疗方案 完善肝功能、生化、血常规、腹部彩超等基本检查后给予抗病毒及护肝等内科常规治疗，具体药物、剂量因人而异。限制水和钠盐的摄入，根据患者生化检查合理给予速尿和保钾利尿剂，低蛋白血症患者每周定期输注白蛋白。治疗期间出现相关并发症则给予对应治疗措施，定期复查，不适随诊。

1.4 主要观察指标 收集患者不同时间点肝功能指标数值，如胆碱酯酶、白蛋白、Child-Pugh评分、凝血酶原时间、甲胎蛋白水平、门静脉血栓人数等。

1.5 随访 采用门诊和电话方式进行随访，出院前3个月每月随访1次，随后每2月随访1次直至出院后1年，1年以后每3个月随访1次至2019年6月30日随访结束。

1.6 伦理学审查 本研究方案经由吉林大学第一医院伦理委员会审批，批号：2017-451。患者及家属均签署知情同意书。

2 结果

2.1 一般资料 符合入组标准的外科组患者40例，内科组患者44例。两组患者的性别、年龄、BMI、血红蛋白、高血压病、糖尿病、胆碱酯酶、白蛋白、Child评分差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)，具有可比性。

2.2 内科组与外科组观察指标的比较 出院后6、12、24个月外科组胆碱酯酶水平高于内科组，Child-Pugh评分相对于内科组降低，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。出院后12、24个月外科组白蛋白水平高于内科组，上消化道出血率低于内科组，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。院外第12个月内科组上消化道出血者3例行保守治疗，13例行介入治疗；外科组2例行保守治疗，4例行介入治疗。院外第24个月内科组上消化道出血者4例行保守治疗，20例行介入治疗；外科组3例行保守治疗，9例行介入治疗。内科组患者介入治疗所占比例高。外科组出院后24个月甲胎蛋白水平显著增高人数少于内科组，差异有统计学意义(P<0.05)。出院12个月外科组门静脉血栓发生率显著高于内科组(P<0.05)。后续入组患者强调复查血常规、凝血常规，根据检查结果指导患者口服阿司匹林及利伐沙班，随后入组患者门静脉血栓新增人数明显减少，因此出院24个月两组门静脉血栓发生率比较差异无统计学意义，即外科手术导致的门静脉血栓可以通过药物改善(表2、3)。

2.3 外科组患者手术前后肝功能变化 外科组患者手术前后各时间点白蛋白、胆碱酯酶、凝血酶原时间、Child-Pugh评分比较，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表4)。

表1 外科组和内科组患者一般资料比较

表2 外科组及内科组患者出院后肝功能指标及定量指标比较

表3 外科组及内科组患者出院后上消化道出血、门静脉血栓、甲胎蛋白比较

表4 外科组患者手术前后肝功能指标比较

3 讨论

本研究对40例行LSPD的患者和44例内科治疗患者的肝脏功能、上消化道出血及门静脉血栓情况进行了监测，统计分析表明LSPD术后6、12、24个月外科组患者肝功能指标较内科保守治疗患者明显改善，这一结论与相关文献[12]结果一致，且有效预防上消化道出血，长期口服抗血小板药物后，降低了门静脉血栓发生率。Child-Pugh评分量表在临床实践中因其“综合性”和“可量化”成为评估肝功能的良好工具[13]；血清胆碱酯酶用于诊断肝脏疾病，其减低程度与肝脏实质损伤程度呈正相关[14]；白蛋白可检测慢性肝病的肝功能变化并反映肝实质细胞的储备功能；凝血酶原时间通过反映凝血因子来体现肝功能。根据以上4项指标在不同组别、不同时间点的变化，并结合统计学分析证明LSPD疗效的手术安全性、较内科治疗的优越性，及术后改善自身肝功能的有效性是本研究的关键。此外，为尽可能排除相关混杂因素对上述结论的影响，在患者入组时对纳入标准和排除标准进行了反复的思考斟酌，如：内外科组患者在院外随访过程中，一旦诊断肝癌且接受肝癌根治手术则从组内剔除；两组患者在随访及定期复查过程中均坚持抗HBV治疗，尽量保证两组患者除手术以外治疗因素的一致性；排除两组中合并消化性溃疡患者，防止外科组中阿司匹林导致上消化道出血及溃疡性上消化道出血额外造成的出血人数干扰。笔者认为LSPD不应仅局限于预防上消化道出血，这一术式在改善肝功能方面同样发挥积极作用。此观点与部分文献[7]报道的断流手术导致肝功能恶化的观点相反。肝炎后肝硬化因纤维组织和肝细胞不规则再生导致肝窦和窦后阻塞，门静脉血流不易入肝，血液相对滞留导致门静脉压力升高。但是，肝硬化门静脉压力升高也是机体代偿功能的体现，是机体维持肝脏门静脉血流灌注的重要机制。随着临床试验的开展，已经认识到门静脉血中营养肝脏细胞的因子，如胰岛素[15]、胰高血糖素[16]等，这类因子维持正常肝组织结构和生理功能意义重大[17]，因此维持门静脉血流灌注对于改善肝硬化患者肝脏功能尤为重要。但是肝脏拥有双重血供，虽然断流手术导致门静脉血流减少，但肝动脉血流相对增加[6]，肝动脉是滋养肝脏的主要血管，其氧分压高，营养物质丰富，在肝脏细胞的新陈代谢中充足的氧气和营养物质十分重要，且门静脉中营养肝脏细胞的因子在代谢过程中完全发挥作用也需要充足的氧供。结合本研究各组别及各时间点肝功能数据，认为LSPD对于“此消彼长”的肝脏血流灌注来说，最终还是改善了肝脏功能。研究[16,18]显示肝硬化时切脾组贮脂细胞数量低于保脾组，而贮脂细胞的主要功能正是产生网状纤维和胶原，促进肝纤维化的形成使肝功能进一步恶化，脾脏作为机体的免疫器官，生理状态下在抗病毒和杀死肿瘤细胞中发挥促进作用[19-20]，但是肝炎后肝硬化门静脉高压导致脾脏的组织结构和功能均发生了变化，脾脏发挥的免疫功能、炎症反应是紊乱的甚至是混乱的[21]。此外，动物模型研究[22]已经证明脾脏释放的TGFβ1抑制肝细胞再生、促进凋亡及肝纤维化。也有文献[23]报道血小板产生的5-羟色胺促进肝细胞的再生，脾脏切除后，因血小板数量升高导致5-羟色胺含量增加。因此肝炎后肝硬化门静脉高压导致的病理性肿大的脾脏对肝功能起“消极作用”，不建议保留。本研究中LSPD对甲胎蛋白水平的改善也佐证了“病理性肿大的脾脏”功能混乱。

在预防上消化道出血方面，门静脉循环系统的胃脾区压力高于肠系膜区，而在胃脾区内的胃左静脉压力增高是形成食管胃底静脉曲张的根本原因[24]。LSPD既能有效预防食管胃底静脉曲张破裂出血，又能相对增加肠系膜区的血供。

综上，肝功能Child-Pugh A/B级门静脉高压症患者在规范抗血栓治疗的指导下LSPD安全可行，对于降低上消化道出血率和改善肝功能具有远期效果。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：李昌旭负责资料分析，撰写论文，修改论文；徐露瑶、汝娜、任雪康、唐朝辉参与收集数据；王英超负责课题设计，拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。