γ-谷氨酰转肽酶和血小板比值对肝癌介入术后急性肝功能恶化的预测作用

梅宝富 邓志锋 郑兰 林堆贤

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其中85%以上为肝细胞癌[1-2]，多数就诊失去外科切除机会，肝癌TACE治疗能明显延长不能手术切除肝癌的生存期[3-4]。但肝癌TACE术后常引起肝功损伤，严重可影响患者长期生存、预后，称为急性肝功能恶化(ALFD)，ALFD的发生与术前肝脏储备功能相关[5]。临床上肝功能Child-Pugh A或B级的患者可接受TACE治疗，但术后仍有ALFD发生。GPRI由γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase, γ-GT)、血小板(PLT)计数经公式计算得出，是评价肝脏纤维化、肝硬化程度的非侵袭性指标，其比值大小与肝脏储备功能负相关[6-7]，本研究旨在研究GPRI与TACE术后ALFD的关系。

资料与方法

一、临床资料

收集2015年6月至2019年12月接受TACE碘油栓塞治疗的141例(男123例，女18例)肝癌患者的临床资料，病例诊断及TACE治疗均符合《原发性肝癌诊疗规范》的诊断标准及治疗原则[2]，无介入治疗禁忌，Child-Pugh A级108例，B级33例。TACE治疗用奥沙利铂50～100 mg、氟尿嘧啶0.75～1.0 g灌注化疗，用微导管超选择至肿瘤供血动脉行化疗栓塞，栓塞剂用碘化油+吡柔比星混合乳剂(按10 mL碘油混和10 mg吡柔比星比例配置)，术中碘油用量根据肿瘤大小及供血等决定碘化油用量，每次不超过20 mL，未栓塞完全的加用明胶海绵。

术后2周出现以下任一表现纳入ALFD组： ①Child-Pugh评分较术前上升2分或以上；②总胆红素≥51 μmol/L或较术前上升≥34.2 μmol/L；③新出现肝性脑病或血氨水平高于正常；④新出现或较术前加重的腹水；⑤任意一次凝血时间较术前延长≥3 s[8]。余为对照组。

二、观察指标

收集患者临床资料，术前3天及术后2周内血常规、生化指标。评估术前及术后Child评分。计算GPRI值[6]：[γ-GT(IU/L)/ULN(正常上限值)]×100/血小板计数(109/L)。

三、统计学分析

采用SPSS 23软件进行统计分析。用单因素分析(分类资料和计量资料分别使用χ2检验和t检验)比较组间差异。利用受试者操作特征(ROC)曲线确定GPRI诊断界值，计算对TACE术后ALFD的敏感度、特异度、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)及正确率。根据GPRI界值分为高GPRI组(>2.02)、低GPRI组(≤2.02)，进一步分层分析。统计分析中，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料

本项回顾性研究收集病例141例，ALFD组34例(24.1%)。两组病例间年龄、性别、肿瘤大小、病灶数目、肝外转移等差异无统计学意义，TACE术中使用化疗药物、碘化油剂量及是否使用明胶海绵在两组病例间差异亦无统计学意义。

二、两组患者术前肝功能比较

两组病例术前肝功能相关症状及指标(表2)；ALFD组Child评分、GPRI、转氨酶、γ-GT、INR、PT值以及Child B级比例明显高于对照组，白蛋白及血小板计数低于对照组，ALFD组肝细胞受损程度较重、肝脏储备功能差，差异有统计学意义。

表1 两组患者临床特征的比较

表2 两组患者术前肝功比较

三、术前Child-Pugh评分、GPRI对TACE术后ALFD的预测比较

本组病例Child-Pugh评分的最佳诊断界值为6.5分，由于临床上Child-Pugh评分为整数，而≤6.5分为Child A级，因此Child-Pugh诊断界值取6分。术前Child-Pugh评分、GPRI对TACE术后ALFD的ROC曲线(图1)，二者曲线下面积(AUC)、敏感度、特异度、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)、正确率，见表3。对两种指标的AUC进行Z检验，Z=0.148，P=0.88，差异无统计学意义。GPRI较Child-Pugh评分有更好的敏感度、阴性预测能力和相似的准确性，适合用于术前筛选低危患者。

图1 GPRI、Child-Pugh对TACE术后ALFD的ROC曲线

表3 术前Child-Pugh评分、GPRI对TACE术后ALFD的预测作用

四、Child-Pugh评分、GPRI分层分析

根据GPRI最佳截点分为高GPRI组(>2.02)、低GPRI组(≤2.02)，进一步进行分层分析，见表4。

对于Child A、B级患者，组间检测同质，GPRI对于急性肝功恶化的发生是一个危险因素，合并OR=8.542(95%CI：3.241～22.513，P=0.000)。

表4 Child-Pugh、GPRI分层分析*

讨 论

术前肝脏储备功能与ALFD发生密切相关，有研究显示，Child-Pugh B级患者TACE术后肝功能损害发生率较高，是ALFD的危险因素[5,9]，因此寻找Child-Pugh评分以外的指标，可能有助于临床筛选低风险的B级患者介绍接受TACE治疗。

GPRI是评估肝硬化、肝纤维化简单有效的无创血清诊断模型，既往研究表明在慢性肝炎、乙型肝炎相关性肝癌人群中较高的临床应用价值：①其评分随纤维化程度的加重亦逐渐升高，是监测慢性乙型肝炎肝病患者病情进展、决定治疗的标志物[10-11]；②对慢性乙型肝炎患者随访中发现，高GPRI是肝癌发生的独立危险因素，而低GPRI发生肝癌风险较低[12-13]；③GPRI随着肝癌大小及分期进展而升高，是肝癌病情恶化的标志物，可能与肝癌进展有关[14]。GPRI可能与TACE术后ALFD发生有关，值得进一步研究。

本研究发现，ALFD组术前Child评分、TBil、AST、ALT、INR、PT、γ-GT、GPRI较对照组高，白蛋白低于对照组，提示ALFD组肝功较损害严重。既往研究显示GPRI预测肝纤维化及肝硬化结果可靠、灵敏度特异度均较高，诊断乙型肝炎显著肝纤维化的界值为0.99～2.49[15]。本组接受TACE治疗的肝癌患者多以慢性乙型肝炎为基础疾病，经ROC获得GPRI预测肝癌患者TACE术后ALFD的最佳截断值分2.02，低于以上界值，说明在肝脏发生显著纤维化出现临床改变之前，肝脏储备功能受损程度可能已无法耐受TACE治疗。进一步分层分析显示，术前GPRI亦是ALFD的危险因素，尤其对于风险难以确定的Child-Pugh B级患者，GPRI值有助于筛选合适病例。

TACE术是不可切除肝癌患者治疗的重要手段，术后ALFD发生对预后产生不良影响。GPRI值作为反映肝纤维化、肝硬化指标，有助于临床指导临床治疗、制定合理的手术方案。结合本组研究，肝癌患者术前GPRI≤2.02接受TACE治疗生存获益高、对手术耐受性好。本组病例较少，需要进一步扩大样本量验证。