老年冠心病介入术后的药物治疗研究进展

李春江，李屏，张伊丽

1.贵州医科大学临床医学院，贵州贵阳550025；2.贵州医科大学附属医院心内科，贵州贵阳550025；3.上海市普陀区人民医院供应室，上海200060

冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病，指冠脉粥样硬化而导致血管腔变窄或堵塞，引发心肌缺氧缺血，甚者发生心肌坏死，是临床上常见的心血管疾病，多见于中老年人群，被WHO 认为是老年人的首位死因[1]。据国外相关数据统计，老年人群中有25%患者因冠心病出现各种类型临床症状，甚至超过50%患者因冠心病死亡[2]。目前临床中多采用药物治疗、介入治疗及手术治疗等方法，其中经皮冠状动脉介入手术治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）因其具有损伤小、疗效快和恢复快等特点，被广泛使用在老年冠心病患者治疗中，其主要利用心导管技术快速将狭窄的冠状动脉管腔进行疏通，缓解冠脉狭窄，恢复冠脉对心肌的正常供血，同时可将药物均匀分布在血管壁上，从而促进斑块修复[3]。

但PCI 手术未能从根本上阻止冠状动脉硬化的进程，仍存在不良心血管事件发生风险，因此PCI 术后仍需要配合药物治疗。近年来随着我国PCI 手术技术不断提高和完善，手术比例呈逐渐上升趋势，据国家心血管疾病质量控制中心统计我国2018年PCI 手术数量已达91.5 万余例[4]。不管三甲医院还是县市级医院均可开展此类手术，但受限于医生的学历、经验及知识更新速度等问题影响，术后及时药物干预还存在一定落后性，从而影响疗效。

此外有研究显示PCI 术后导致不良心血管事件发生因素多与血管内皮功能和相关炎症因子等有关，同时术后亦会引发抑郁症和上消化道出血等并发症[5]。因此本研究通过查阅大量文献资料总结PCI 术后使用的药物，为预防术后不良心血管事件的发生及并发症的治疗提供药物使用指导。

1 老年冠心病介入术后使用抗血小板聚集药物情况

由于老年患者血管脆弱，当PCI 手术进行中由于支架植入过程中，易导致血管内皮损伤，致粥样硬化斑块局部损伤，引发炎症反应和血小板聚集，从而导致术后心血管不良事件的发生[6]。因此术后应选用抗血小板聚集药物作为首选药物，从而增加心肌灌注、降低支架内血栓形成风险。目前《中国经皮冠状动脉介入指南（2016）》提出PCI术后应口服阿司匹林联合氯吡格雷作为首选抗血小板聚集治疗方案[7]。其中阿司匹林作为最早证实可降低缺血事件发生的抗血小板药物，其主要通过不可逆地乙酰化血小板环氧化酶而抑制血栓素A2 的合成，进而发挥抑制血小板的活化和聚集，防止血小板活化，抑制微血栓形成，已成为PCI 抗血小板药物中的基石药物[8]。氯吡格雷作为二磷酸腺苷（ADP）抑制剂，可选择性结合并抑制血小板受体，促使血小板膜糖蛋白活动性降低，从而发挥抑制血小板聚集作用[9]。但二者长期联合使用会增加血管出血风险，以及消化道损伤等不良事件的发生。

因此，新型P2Y12 受体拮抗剂因抑制血小板聚集、活化的效应强被广泛使用。其主要通过可抑制P2Y12 受体激活，从而避免血小板激活、分泌与聚集。其中替格瑞洛作为新一代P2Y12 受体拮抗剂的代表药物，其可与P2Y12 受体进行可逆性结合，进而降低ADP、花生四烯酸刺激之下的血小板聚集风险，从而抑制血栓形成[10]。同时，其生物活性较强，无需经肝代谢酶生物转化，具有起效快、生物利用度高、疗效稳定及副作用小等特点，可快速准确的抗血小板凝集，保护心肌功能。此外，达比加群酯作为新型抗凝药物已大量运用于临床，其作为非肽类凝血酶抑制剂，可特异性的与凝血酶纤维蛋白的特异位点结合，抑制纤维蛋白的形成，进而发挥抗凝作用。此外，其具有起效较快、疗效确切和无需监测凝血指标等优势[11]。

因此，随着基础研究的不断深入及临床验证，越来越倾向采用见效快、副作用小和稳定性高的抗凝药物，但受限于个体差异和经济条件等多重因素，国内外还形成统一的推荐指南。

2 老年冠心病介入术后使用他汀类药物情况

由于老年人群存在摄入高热量、高蛋白饮食及其他不良生活习惯，加之身体各项机能逐渐减退，易患上高血脂、高血压等多种代谢性疾病。有研究显示，高血脂是影响老年患者PCI 术后康复的危险因素[12]。因此，他汀类作为临床上最广泛使用的降脂药物，被广泛运用于PCI 术后高血脂的控制，其主要具有降低胆固醇、调节血脂代谢、减少动脉粥样硬化发生的作用。此外，还可与淋巴细胞抗原结合减轻炎症反应，降低炎症细胞水平，抑制金属蛋白酶产生，缓解金属蛋白酶对于粥样斑块的破坏，稳定病情。还具有调节血管内皮功能的作用，使内皮功能平衡恢复正常，避免血栓形成[13]。

临床中主要使用频率最多的为瑞舒伐他汀和阿托伐他汀，两者均属于3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A (HMGCoA) 还原酶抑制剂，可通过降低血脂、抗炎、抑制胶原合成和减轻心肌间质纤维化等作用。其中阿托伐他汀除可通过抑制肝脏内HMG-CoA 还原酶和胆固醇的合成，可明显降低血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，还具有降低血小板黏附性，增强内皮细胞功能等作用，还可抑制动脉粥样硬化、血栓形成。此外，还可抑制机体氧化应激反应，降低氧化应激损伤，改善炎性细胞表达水平。其具有安全性高、生物利用度高和吸收快等特点。瑞舒伐他汀作为新一代他汀类药物，能更强地竞争性抑制肝内HMG-CoA 还原酶，可有效调节血脂，且具有半衰期长，不良反应少等特点，还可发挥抗氧化及抗炎作用，促进血管内皮细胞功能改善，有效稳定斑块。此外，其作为具有肝脏选择性的HMG-CoA 还原酶抑制剂，能够有效增强肝脏降解LDL 的能力，从而降低机体TG、LDL-C 等含量，同时还有助于减少机体炎症因子释放[14]。

此外，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9（PCSK9）抑制剂作为降脂领域新研究热点，虽上市时间较短，循证证据有限。但部分PCSK9 抑制剂已被美国FDA、欧盟EMA以及中国的CFDA 批准上市，并受到国内外血脂指南的推荐。其多与中等强度或高强度的他汀类药物联合使用，达到降低LDL-C 水平的目的，从而降低心血管疾病的再次发生率[15]。可运用在PCI 术后患者中能够降低致死率、防止再发性心肌缺血和梗死相关动脉再闭塞的目的。

3 老年冠心病介入术后使用预防并发症药物情况

目前，随着PCI 技术趋于成熟，手术成功率不断增高，但手术过程中不可避免会引发相应的并发症。特别对于老年人群，由于生理机能和免疫能力下降，导致并发症发生率更高。因此，在PCI 术后除使用常规抗凝和降血脂药物外，还需术后第一时间采取药物减少并发症发生，从而更利于老年冠心病患者PCI 术后恢复。

目前临床中单独使用抗血小板药物易出现消化道症状，如恶心呕吐、反酸、上消化道出血等症状，病残率、病死率极高，给患者带来巨大生命威胁，因此如何避免上述症状，达到风险与获益的平衡是PCI 术后面临的重大挑战。目前，国内外专家已达成共识提出使用抗血小板聚集的同时应加用质子泵抑制剂治疗从而达到预防消化道症状的目的。质子泵抑制剂（PPIs）作为常规的抑酸药物，其机制在于对胃黏膜壁细胞分泌小管上的质子泵H+-K+-ATP 酶具有选择性抑制作用，从而有效阻止壁细胞将H+转运至胃内，显著升高胃液pH 值[16]。

有研究显示，15～23%老年患者PCI 术后会合并不同程度抑郁症，负性情绪严重影响生活质量，降低患者术后服药治疗依从性，从而影响患者预后。黛力新作为常规抗抑郁药物，为氟哌噻吨和美利曲辛合成剂，可作用于多巴胺受体，抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取，调节中枢神经系统神经递质，起到抗抑郁作用[17]。而且黛力新具有起效快、方便和经济等特点。此外，艾司西酞普兰作为新型抗抑郁症治疗的药物之一，可通过调节机体内神经递质和血清脑源性神经营养因子水平，能有效的改善炎症因子水平，缓解患者负面情绪，提高患者术后药物依从性，降低不良事件发生率[18]。

4 老年冠心病介入术后使用中医药物情况

虽然目前术后西药干预取得良好疗效，但随之会伴有西药引发的副作用不利于老年患者PCI 术后恢复。因此，随着我国中医瑰宝的挖掘，并逐渐运用来减少临床上西药副作用。中医认为，冠心病属于“胸痹”和“真心痛”等范畴，老年PCI 术后患者主要病机在气虚基础上，引发血瘀、气滞等病理产物入侵心脉，同时介入后心脉道损伤明显，营气不充，血脉瘀阻，因此患者多表现为“虚在气，留在瘀”，多以益气活血为治则。同时现代药理学也证实益气活血类药物机制减少内皮损伤，减轻炎症反应相关。柏哲等[19]通过总结国医大师陈可冀院士“血瘀证”和“瘀毒致变”的学术思想，以及根据“正虚邪实”和“痰瘀互结”的病机认识，并根据临床经验总结，提出三黄稳心汤，方由黄芪、人参、丹参、三七、黄连、黄芩、薤白七味中药组成，方中君臣佐使诸药合用有益气活血、解毒化痰功效。其通过客观指标证实可有效减少PCI 术后心绞痛发作频率，提高术后患者运动耐量及生存质量的作用。杨威等[20]采用养心氏片治疗气虚血瘀型冠心病PCI 术后心绞痛，发现观察组有效率78%，比对照组高14%，同时中医症候积分和睡眠质量等方面亦有明显优势。

5 老年冠心病介入术后使用其他药物情况

另外，老年PCI 术后易导致冠状动脉内皮功能细胞的损失，同时会分泌大量炎症因子，增加自由基生成和氧化应激因子生成，不利于术后恢复。因此，术后及时调节氧化应激的平衡对术后恢复起着重要作用。伊伐布雷定是一种新型控制心率药物，主要通过对机体窦房结P 细胞的If通道产生一定阻断作用，进而对If 电流进行抑制，从而调节氧化应激，利于控制患者心室率，具有改善心功能的作用。另外，伊伐布雷定可有效恢复心脏储备功能及运动耐力[21]。

6 小结

综上，随着PCI 手术技术逐渐完善，老年PCI 手术成功率不断增高，但老年人生理机能下降，术中难免会对冠状动脉内皮细胞有所损伤，分泌大量炎症因子，造成不良心血管事件发生。同时，术后引发抑郁症、上消化道出血等并发症亦影响治疗的效果。因此，若不及时干预不利于术后恢复。

术后应首选起效快、生物利用度高、疗效稳定及副作用小的抗血小板聚集药物，防止血小板活化，抑制微小血栓形成，从而发挥抗血小板聚集作用。同时部分老年人数患有高血脂症，一定程度上增加术后不良心血管事件发生率，因此应及时采用他汀类药物控制血脂。同时，诸如抑郁症、消化道出血等并发症也应及时干预，防止术后不良事件发生。此外，近年来随着中医药的发展，国内学者均认为益气活血的药物利于术后恢复，同时利于减少西药副作用。因此，根据此文总结可选取适当的药物进行正确的老年患者PCI 术后的药物干预措施方案。

目前，大多三甲医院医生均对老年患者PCI 术后采取正确的药物干预措施。但受限于医生学历、经验及知识更新速度等问题影响，下级医院PCI 术后及时药物干预还存在一定滞后性，从而影响疗效。因此如何全面提高老年PCI术后药物控制，应通过药物使用技术培训和推广PCI 术后药物适宜性标准化，使PCI 术后药物控制质量标准化，从而使基层医院医生意识到术后采取正确药物干预措施是提高PCI 手术疗效下一步努力的方向。、