帕金森病吞咽障碍研究进展

朱紫蔓，公维军

1.首都医科大学北京康复医学院，北京100144；2.首都医科大学附属北京康复医院神经康复科，北京100144

帕金森病（Parkinson's disease, PD）主要由中枢神经系统发生退行性变引起。该疾病的主要特点为运动障碍，例如运动迟缓、震颤以及步态不稳等[1]。吞咽障碍作为PD 的非运动症状之一，近年来逐渐成为新的研究热点。荟萃分析指出，PD 患者客观测量的口咽部吞咽困难发生率高达82.00%，而基于主观感受的发生率只有35.00%[2]，说明大多数PD 患者的吞咽障碍尚处于亚临床阶段。当吞咽障碍进展至中重度时，会对患者日常饮食造成不良影响，严重者诱发吸入性肺炎而致死亡[4]。由于吞咽障碍直接影响患者的预后，本文围绕PD 吞咽障碍的发病机制、临床症状、评估诊断及康复治疗等方面进行综述，以减轻患者生活负担，改善患者生活质量。

1 发病机制

有研究认为在PD 的发展过程中，与吞咽有关的神经肌肉出现多种病理改变，导致中枢性及外周性吞咽调控机制受损，最终出现吞咽障碍[5-6]。

Braak 分期[7]显示路易体首先出现在延髓舌咽神经和迷走神经背核，随着PD 的进展逐渐侵袭至中脑黑质和大脑皮质等区域，但在疾病早期与吞咽反射有关的孤束核和疑核却鲜有受累，由此推断延髓和其他高级中枢都参与了吞咽的调控。Suntrup 等[8]利用脑磁图描记术研究了皮质对吞咽控制的改变，发现与正常人相比，PD 患者的吞咽相关皮质激活显著降低，这一现象在有明显吞咽困难的PD 患者中尤为突出。同时，PD 非吞咽困难患者的中枢激活峰值向运动区、外侧运动前区和顶叶下进行转移，而吞咽困难患者未表现出这种模式。另有研究发现中枢胆碱能功能障碍也可能与PD 早期吞咽困难有关[9]。因此，PD 吞咽中枢机制存在功能异常。

外周神经肌肉调控机制也参与了PD 相关的吞咽障碍。对PD 患者的尸检研究显示，在中脑黑质致密区以及咽部的感觉神经都存在 突触核蛋白沉积，伴有吞咽障碍的患者沉积更为显著，以喉上神经内侧支受累最严重[10]。咽部的运动神经轴突和神经肌肉接头处也出现了 突触核蛋白沉积物[11]。相应神经支配的咽喉部肌肉出现肌纤维萎缩和肌纤维类型改变[12]。上述这些病变可能引起咽肌或食管失动力，加重吞咽障碍。

近期有研究首次发现唾液中的P 物质浓度降低可能与PD 患者的早期吞咽功能障碍有关[13]。已知P 物质是一种神经肽，当咽喉部黏膜受到刺激时，舌咽神经和迷走神经释放P 物质，引起保护性咳嗽反射和吞咽反射[14]。但将P物质确认为早期发现PD 的生物学标志还需要更深入的研究。

2 临床表现

PD 伴发吞咽障碍起病隐匿，早期绝大多数患者存在吞咽障碍，却不易自主发现，一旦发现普遍已进入中晚期并进行性加重[3]。PD 患者在口腔、咽、食管期均会出现肌肉僵硬和运动障碍，从而引起各种类型的吞咽困难。

口腔期可以观察到患者唇闭合不全，口腔运动幅度减小，下颌移动缓慢，整体协调性降低[15]。尤其是舌肌运动异常，具体表现为舌头抬高时间延长、舌震颤以及运动模式改变等[16-17]，导致食团的抬举、形成和推进困难。咽期吞咽障碍主要表现为舌根和咽缩肌回缩减弱，不能将食物充分挤压；舌骨前移不充分，软腭及喉上抬不足，使食团通往食管的通道不能充分打开；喉前庭关闭异常，会厌旋转角度减小，使喉入口不能完全关闭，导致咽部残留增多、吞咽时间延长，从而增加隐性误吸风险[17-19]。食管期的吞咽过程不受吞咽中枢控制，主要由肌肉收缩产生蠕动，故而通过测量食管各段压力评估食管功能，各种异常包括食管上括约肌松弛不足、食管下括约肌开放延迟、食管蠕动减弱和食管反流等[16,18]。

3 诊断评估

对于患者而言，评价吞咽障碍程度首先应进行自我评分。目前常用的2 种筛查问卷包括慕尼黑帕金森病吞咽障碍测试（Munich Dysphagia Test-Parkinson's Disease,MDTPD）和吞咽障碍问卷（Swallowing Disturbance Questionnaire, SDQ）。MDT-PD 在预测及鉴别能力上表现突出，能够通过简单的进食、饮水等发现隐匿的吞咽困难，从而评估患者吞咽功能，预测误吸风险[20]。SDQ 相比于MDT-PD更易实施，且能够判断吞咽障碍的严重程度，在国内更为常用。SDQ 提出了5 个口腔期问题和10 个咽期问题，若总评分>12.5 分应进行更为全面的客观吞咽评估[21]。洼田饮水试验（water swallow Test, WST）是常用的客观评估试验。WST 中患者于端坐位饮用30 mL 温开水，根据咽下的次数或所需时间及呛咳情况分为1～5 级。黄梦等[22]发现WST对PD 吞咽障碍的检出率为12.10%，对误吸的检出率为34.80%，可见检出率较低，仅作为初级筛查工具。

影像学检查是相对客观、准确的诊断方法。吞咽造影录像检查（videofluoroscopic swallowing study, VFSS）是目前公认的诊断PD 吞咽障碍的金标准[23]。VFSS 能够对整个吞咽过程进行评估，检查时患者需吞咽含有造影剂的食物。此方法敏感性高，但对患有严重吞咽困难的患者而言误吸风险增加，同时由于暴露在X 线下不宜重复检查。此外，吞咽纤维内镜检查（fiberoptic endoscopic evaluation of swallowing, FEES）在临床上也很常见。FEES 是将纤维内镜由鼻腔插入咽喉，观察黏膜表面病理改变和食物滞留等情况。此方法直观性强，可以多次反复观察，但由于导管与黏膜直接接触，操作时容易造成局部损伤。

4 康复治疗

吞咽障碍有多种干预措施，除了基本的药物治疗和康复训练外，也有电刺激、磁刺激等多种辅助治疗手段。

左旋多巴对改善吞咽困难的作用仍存在争议。Michou等[24]研究发现左旋多巴疗法可能对吞咽功能产生负面影响。也有研究指出，对于轻中度的PD 吞咽障碍患者，口服左旋多巴可以在一定程度上缓解吞咽困难[25]。此外，普拉克索可以提高PD 患者抗氧化能力，其对PD 吞咽障碍的疗效也值得肯定[26]。

呼气肌力量训练（expiratory muscle strength training,EMST）和视频辅助吞咽疗法（video-assisted swallowing therapy, VAST）可能是有效的非药物性吞咽障碍疗法[27]。随机双盲对照试验[28]显示在4 周的EMST 治疗后，通过VFSS 比较吞咽功能发现，PD 患者吞咽过程中咽喉功能改善，咽喉部残留物减少，提高了吞咽安全性。在另一项试验中[29]，完成VAST 的PD 患者通过FEES 检查发现，咽部食物残渣明显减少，治疗效果显著。

脑深部电刺激（deep brain stimulation, DBS）在改善PD 运动症状方面已取得显著疗效，但对吞咽障碍的改善仍存在争议。DBS 刺激丘脑底核（subthalamic nucleus,STN）对PD 的非运动症状改善效果明显，现已逐渐成为首选治疗靶点。有研究在进行STN-DBS 后发现，患者自觉吞咽功能改善，但未取得客观检查证据[30]。Xie 等[31]在行单侧STNDBS后观察到，低频模式在提升PD患者吞咽功能上更有效。

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）是通过脉冲磁场刺激大脑皮质神经元，诱发颅内组织产生感应电场，引起神经细胞去极化的反应过程。TMS 最核心的设置参数是刺激频率，分为高频（>1 Hz）刺激和低频（≤1 Hz）刺激，临床上常通过不同的刺激频率来达到不同的治疗目的。Khedr 等[32]研究发现高频重复TMS 能够改善吞咽的运动控制，并通过荧光透视检查证实了该结论。Gadenz 等[33]也认为高频的重复TMS 作用于PD 患者单/双侧的咽部及食管相关皮质部分后，其吞咽障碍有明显改善。

5 总结

PD 患者出现吞咽障碍很常见，进展至晚期严重影响患者的日常饮食及社交生活，但其发病机制以及对应的治疗机制至今尚未完全明确。目前越来越多的临床试验研究2种或多种方法的联合疗效，均取得了一定的成果。针对PD吞咽障碍的规范化评估和标准化检查的制订和推广，将有助于疾病的早期发现和早期诊断，从而尽快为患者提供多种联合治疗方法。