选择性雌激素受体调节剂对绝经后乳腺癌患者子宫内膜的影响

刘婧，王琼瑶，王旭杰，吴琼蔚，刘彧，王春春，马成斌，张文璎

上海市长宁区妇幼保健院妇科，上海200231

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，为女性恶性肿瘤所致死亡的重要原因之一[1]。流行病学数据显示，70%乳腺癌患者的癌细胞呈现雌激素受体或孕激素受体阳性，是最常见的乳腺癌类型。乳腺癌的治疗首选手术，术后内分泌治疗已成为重要的辅助治疗方法[2]。选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator，SERM）作为ER/PR 阳性的乳腺癌患者的首选辅助内分泌治疗。SERM 的抗雌激素作用可以降低雌激素受体阳性乳腺癌的复发率及死亡率。但是，由于SERM 在子宫内膜组织弱雌激素样作用，可能导致子宫内膜发生一系列病变，包括增殖、增生、息肉形成，甚至发生子宫内膜癌[3]。由于绝经后女性的子宫内膜缺少孕激素拮抗，SERM 这一不良反应在绝经后乳腺癌患者显得更为突出。

为了早期发现SERM 应用时子宫内膜发生的病变，定期行经阴道超声检查（transvaginal sonography,TVS）为SERM 用药过程中子宫内膜筛查的重要方法。然而影像学在子宫内膜的准确性上存在争议，尤其SERM 对子宫内膜产生特异性变化，更影响TVS对子宫内膜病变判断的准确性。本研究探讨TVS 在应用SERM 的绝经后乳腺癌患者子宫内膜增厚方面的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 上海市长宁区妇幼保健院妇科2013年1月至2020年6月，口服SERM 制剂的绝经后乳腺癌患者84 例，因TVS 发现子宫内膜异常，或有阴道出血，在我院行宫腔镜检查术。患者均在术前签署书面知情同意书。

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：(1) 患者罹患乳腺癌并已完成手术、化疗或放疗，内分泌治疗使用SERM 制剂；(2) 行宫腔镜检查术并对子宫内膜组织进行活检且得出病理结果；(3) 宫腔镜术前行TVS 检查对子宫内膜进行评估和测量；(4) 患者已绝经。排除标准：（1）急性下生殖道炎症或感染；（2）严重内科疾患不能耐受手术；（3）各种原因终止手术而为取得子宫内膜组织，如严重手术并发症子宫穿孔等。

1.3 宫腔镜检查术指征 对于绝经后口服SERM 类药物治疗的患者，治疗期间密切随访评估子宫内膜情况，必要时行宫腔镜检查术以取得子宫内膜组织行病理学检查。宫腔镜检查术指征：(1) TVS 提示子宫内膜≤4 mm，但内膜回声不均匀；(2) TVS 提示子宫内膜>4 mm；(3) TVS 提示宫腔内病灶；(4) 阴道出血。

1.4 手术过程 术前4h 用阴道内米索前列醇0.6mg（北京紫竹制药有限公司）使宫颈软化。在静脉镇静下，患者置于膀胱截石位。选用手术宫腔镜（STORZ，德国）进行手术操作。宫腔用0.9%氯化钠溶液膨宫。术中探查宫腔后，切除子宫内膜病变，行刮除子宫内膜进行病理学检查。在病理结果中，将不典型增生病理与子宫内膜恶性病变病例合并，无不典型的子宫内膜增生（包含子宫内膜单纯性增生和子宫内膜复杂性增生）病例合并分析。

1.5 统计学分析 SPSS statistics 20.0 软件（IBMspsstatistics20.0，Armonk，美国）进行分析。分类数据以频率或百分比表示，采用2检验进行比较。连续数据表示为平均值±标准差，并采用 检验或方差分析进行分析。值小于0.05 被认为具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 84 例患者60～84 岁，平均年龄（68.6±6.9）岁，平均绝经时间为（12.4±8.6）年。宫腔镜术前，13 例(15.5%) 患者有阴道出血症状，84.5%患者最初没有临床症状，在TVS 随访时发现异常并作进一步检查。其中57 例为TVS 提示子宫内膜增厚，14 例为TVS 提示宫腔内病灶，详见表1。

表1 选择性雌激素受体调节剂所致绝经后子宫内膜不同病理组临床数据分析

2.2 子宫内膜厚度与病理结果的分析 宫腔镜术后病理提示子宫内膜不典型增生/恶性病变共11 例，术前TVS 提示子宫内膜厚度为（17.0±11.5）mm，高于其他病理结果组（＜0.05），其中子宫内膜增生（9.0±1.9）mm，萎缩性内膜（6.4±2.5）mm，内膜腺囊性萎缩（6.7±2.5）mm，子宫内膜息肉（10.0±1.3）mm。根据术前TVS 测得的子宫内膜厚度诊断子宫内膜不典型增生/恶性病变的特异度和敏感度见表2。可见，术前TVS 提示子宫内膜≥13 mm，对子宫内膜不典型增生/恶性病变有很好的诊断意义。

2.3 影响乳腺癌术后子宫内膜不典型增生/恶性病变的多因素Logistic 回归分析 上述单因素分析中有统计学意义的指标纳入Logistic 回归模型。结果显示，除了术前TVS 提示子宫内膜增厚以外，绝经后阴道出血仍然是子宫内膜发生不典型增生/恶性病变的高风险因素，详见表3。

3 讨论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，为女性癌症第1 位。中国乳腺癌发病率逐年增加，每年新发乳腺癌病例愈30 万[4]。内分泌治疗是早期雌激素受体(ER)或孕激素受体(PR) 阳性乳腺癌患者术后辅助治疗非常有效的治疗手段[5]，SERM 作为一种雌激素受体调节剂，在乳腺癌治疗上具有抗雌激素样作用，已成为激素受体阳性早期乳腺癌患者的标准治疗方案[6]。然而SERM 在子宫和骨骼有弱雌激素样作用，长期服用可能导致多种具有临床意义的不良反应，子宫内膜增生、子宫内膜不典型增生、子宫内膜癌发生风险增高[7,8]。绝经后患者的子宫内膜失去正常孕激素拮抗，使得SERM 对子宫内膜的弱雌激素作用显得更为突出。对于绝经后应用SERM 药物期间需要加强对子宫内膜的监测是外科和妇科医师的共识。乳腺癌术后口服SERM 治疗后子宫内膜异常增厚诊断界值以≥5 mm 进行分流为宜。然而这一界值存在争议。Liedman 等[9]用TVS 与官腔镜直接活检的结果评估了54 例乳腺癌术后用SERM 治疗子宫内膜厚度的区别，结果发现45.7%的TVS 所见内膜增厚为假阳性，经宫腔镜和组织学证实是萎缩内膜。本研究中也发现，TVS 作为乳腺癌术后绝经女性子宫内膜不典型增生/恶性病变的筛查手段效果不理想，如果将内膜界值定为4 mm，诊断特异度仅为11.0%，阳性预测值为52%。理想的子宫内膜界值定为13 mm，特异度为93.2%，敏感度为81.8%。但分析子宫内膜不典型增生/恶性病变病例可见，有2 例（18.2%）术前TVS子宫内膜厚度小于13mm。

TVS 检查的高假阳性率可能与SERM 作用下子宫内膜特异的病理改变有关。Wood 等[10]发现SERM在子宫的弱雌激素能诱导子宫内膜上皮下的间质纤维化和囊性改变，从而形成子宫内膜腺囊性萎缩改变。Achiron 等[11]也发现他莫昔芬用药后会导致子宫内膜黏膜下基质肥厚，在超声下难以与子宫内膜影像区别，则误认是子宫内膜增厚。Schmidt[12]研究提示，由于子宫内膜与子宫肌层交界处的纤维化和水肿才导致TVS 检查提示子宫内膜增厚，而宫腔镜检查发现子宫内膜实际相当菲薄。这些子宫内膜特异性病理学改变增加TVS 筛查的假阳性，

表2 术前TVS 子宫内膜厚度对子宫内膜不典型增生/恶性病变的诊断价值（%）

表3 子宫内膜不典型增生/恶性病变的多因素Logistics 回归分析结果

为了提升超声检查的特异度和灵敏度，超声造影或弹性超声成像技术已经应用于评估子宫内膜[13]。此外，不少研究正尝试其他评价方法。Lubian 等[14]在绝经后应用他莫昔芬的患者比较了孕激素撤退（PCT）实验和TVS (内膜厚度10 mm 为诊断界值)的诊断效率，醋酸甲羟孕酮（5 mg/次，bid）连续口服10d 以观察有无撤退性出血。结果发现PCT 在诊断增殖期内膜、子宫内膜息肉、子宫内膜增生和子宫内膜癌等病变方面，阳性预测值为100%，优于TVS。Mathelin等[15]采用子宫内膜细胞采样器（Endobrush，法国）评估使用他莫昔芬的绝经后女性子宫内膜情况，结果显示检查子宫内膜癌的敏感性和特异性均为100%，细胞异型性检查的敏感性和特异性分别为99%和97%，假阴性率为0，假阳性率为2.6%。子宫内膜细胞学检查是一项可靠的评估方法。

有研究认为绝经后子宫内膜厚度小于5 mm 时，即使有阴道出血，发生子宫内膜恶性病变的风险几乎为零。这一推测是否适用于绝经后乳腺癌患者尚缺乏研究依据。而本研究发现绝经后阴道出血是乳腺癌患者子宫内膜恶性病变的高危因素，积极获取子宫内膜病理结果是本研究给出的建议。