上海市崇明区老年人成纤维活化蛋白与代谢综合征的相关性分析

何孙跃，苏青，秦利,

1.上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院内分泌科，上海202150；2.上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科，上海200082

代谢综合征主要表现为一系列复杂的代谢紊乱，包括向心性肥胖、高血压、高三酰甘油血症、低高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）血症和糖耐量受损[1]。代谢综合征与2 型糖尿病及心血管疾病的发生密切相关[2-4]。研究表明，采用ATP III 标准、修正的ATP III 标准和IDF 标准进行诊断，我国中老年人代谢综合征的患病率高达18.4%、34.0%和26.9%[5]。因此，早期识别代谢综合征的风险因素，对预防糖尿病和心血管事件的发生具有重要的临床意义。

成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP）是一种II 型跨膜丝氨酸蛋白激酶，在体内广泛表达并发挥重要活性，而在血浆中亦可检测到缺乏跨膜结构的FAP[6]。近年来的研究发现FAP 可以蛋白水解成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor,FGF21），调控内源性FGF21 的表达[7]。FGF21是一种参与代谢调控的关键因子，对减轻体重、改善组织胰岛素敏感性和糖代谢具有十分显著的作用[8]。体内实验证实FAP 可通过蛋白水解FGF21 参与糖脂代谢的调控过程，抑制内源性FAP 从而改善肥胖小鼠的体重、血糖和胰岛素敏感性指标，进一步证实FAP 是一种新的代谢调控因子[9]。然而，目前国内外尚无关于血浆FAP 与代谢综合征的临床研究。本研究旨在分析老年人群FAP 与糖脂代谢相关指标的关联，探讨FAP 与代谢综合征的相关性。

1 对象和方法

1.1 研究对象 采取随机整群抽样的方法，选取2011年6月—12月上海市崇明区城桥镇620 例60 岁以上常住居民进行慢性代谢性疾病筛查，剔除缺失值和极端值后共纳入587 例研究对象，其中男性202 例、女性385 例。研究通过上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院伦理委员会批准（批件号LLWYH-2017-01）。本研究中所有纳入对象均已了解研究方案并签署知情同意书。

1.2 数据采集 根据静态人体测量学标准采集相关人体基本参数：性别、年龄、身高、体重、腰围、臀围、静息心率、收缩压及舒张压。通过事先统一设计的标准问卷，由已接受专业化培训的临床医师询问并记录研究对象的一般情况、既往史、吸烟史和饮酒史等。身体质量指数（body mass index, BMI）为体重除以身高的平方（kg/m2）。晚8 点后禁食，次日清晨进行75 g 无水口服葡萄糖耐量试验，采集空腹和75 g 无水葡萄糖负荷后2 h 的血液样本。空腹血浆葡萄糖（fasting plasma glucose, FPG）、糖负荷后2 h 血糖（2 h plasma glucose after glucose loading,2 hPG）、HDLC、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、血清总胆固醇（total cholesterol,TC）、三酰甘油（triglyceride, TG）及血肌酐采用自动生化分析仪测定。糖化血红蛋白（hemoglobin A1c,HbA1c）采用高效液相色谱法检测；血清中胰岛素浓度采用放射免疫测定法检测；血浆FAP浓度采用ELISA 方法测定。

根据公式计算稳态模型评估胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR）和稳态模型评估胰岛 细胞功能（homeostasis model assessment of cell function, HOMA-）。采用简化MDRD 方程估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）。

1.3 诊断标准 代谢综合征诊断参照ATP III 诊断标准[10]，满足以下3 个及以上条件即可诊断为代谢综合征：（1）男性腰围>80 cm 或女性腰围>90 cm；（2）血清TG>1.7mmol/L；（3）血清HDL-C 男性＜1.03mmol/L 或女性＜1.24 mmol/L；（4）血压>130/85 mmHg 或正在服用高血压药物；（5）FPG>5.6 mmol/L 或曾被诊断为2 型糖尿病。

1.4 统计学分析 统计分析采用SPSS 23.0 软件包完成，计量资料符合正态分布采用均数±标准差（±s）表示，通过独立样本 检验；计量资料偏态分布则采用中位数（四分位数）表示，通过Mann-Whitney U 检验；计数资料采用例数（%）表示，通过检验。FAP 与代谢指标间的相关系数选择偏相关分析（Pearson 相关），采用Stepwise 线性回归模型分析与FAP 独立相关的指标。选择二元Logistic 回归模型分析不同FAP水平四分位数间代谢综合征的发生风险。回归模型中潜在的校正因素包括年龄、吸烟史、饮酒史、收缩压、舒张压、心率和eGFR＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入587 例研究对象，年龄60～74 岁，平均（66.8±4.8）岁，其中男性202 例、女性385 例。男性吸烟史和饮酒史多于女性，腰围、臀围、血压和尿酸等指标高于女性群体。BMI、TC、TG、LDLC、HDL-C 和FAP 在不同性别间差异无统计学意义。见表1。

2.2 血浆FAP 水平的影响因素 男性血浆FAP 水平与年龄（=-0.187，=0.005）、心率（=-0.145，=0.023）、BMI（=0.154，=0.033）、HDL-C=-0.156，=0.027）、HDL-C/TC（=-0.140，=0.047）、胰岛素（=0.178，=0.011）、HOMA-IR（=0.143，=0.011）、HOMA- （=0.155，=0.028）和eGFR（=0.163，=0.021）相关。女性血浆FAP 水平与心率（=-0.132=0.006）、HDL-C（=-0.182＜0.001）、TG（=0.114，=0.026）、HDL-C/TC（=-0.185，＜0.001）、FPG（=0.108，=0.035）和2 hPG（=0.124，=0.015）相关。Stepwise 线性回归模型显示年龄（=-0.182=0.01）、心率（=-0.171=0.015）、胰岛素（=0.197，=0.005）和 eGFR（=0.142，=0.042）是男性血浆FAP 水平的独立影响因素，而心 率（=-0.141，=0.006）、 2 hPG（=0.105，=0.043）和HDL-C/TC（=-0.166，=0.001）是女性血浆FAP 水平的独立影响因素。

2.3 血浆FAP 水平与代谢综合征的相关性 二元Logistic 回归模型显示女性Q4 血浆FAP 水平与代谢综合征相关（=2.28，95%：1.27～4.10，＜0.01），校正年龄、吸烟史和饮酒史后=2.02（95%：1.09～3.74，＜0.01）。进一步校正收缩压、舒张压、心率和eGFR 后女性Q4 血浆FAP 水平与代谢综合征仍然存在明显的相关性（=1.93，95%：1.01～3.67，＜0.05）。见表2。

3 讨论

表1 一般资料（ =587）

表2 不同FAP 四分位数水平人群代谢综合征的相对危险度

随着糖尿病和肥胖的患病率不断攀升，具有内分泌活性的肽类激素代谢作用近年来受到高度关注。研究发现肠内分泌细胞分泌的多种肠道激素可以调控胰岛功能和血糖稳态，部分激素亦参与食物摄入、体重和脂质代谢的调节[11-13]。人体循环中成纤维细胞生长因子家族的某些成员如FGF21 也具有激素活性，已被证实为治疗糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪性肝炎的候选药物之一[14-15]。FGF21 可显著减轻体重、改善糖脂代谢以及增加组织胰岛素敏感性。

以往的研究认为FAP 在肿瘤的发生发展过程中扮演重要角色。FAP 作为肿瘤相关成纤维细胞内的特异性标志物之一，在促进肿瘤细胞的生长、侵袭、转移及免疫机制中扮演重要角色[16-17]。近年来的研究发现，FAP 与二肽基肽酶IV（dipeptidyl peptidase-IV,DPP-IV）具有48%的结构同源性，因此认为FAP 具有与DDP-IV 类似的生物学功能[18]。动物实验证实FAP 可以蛋白水解FGF21，调控内源性FGF21 的表达，参与糖脂代谢的调控过程，提示FAP 可能是一种新的代谢调控因子[9]。

本研究通过探讨老年人群血浆FAP 与糖脂代谢相关指标的相关性，进而分析血浆FAP 水平与代谢综合征的相关性。研究发现，血浆FAP 水平与体内糖代谢和脂代谢指标有较强的相关性，但存在性别差异。男性血浆FAP 水平与年龄、心率、BMI、HDL-C 和HDL-C/TC 呈负相关，与胰岛素、HOMA-IR、HOMA-和eGFR 呈正相关（＜0.05）；女性血浆FAP 水平与心率、HDL-C、TG、HDL-C/TC 呈负相关，与FPG 和2 hPG 呈正相关（＜0.05）。在男性和女性中均观察到血浆FAP 水平与HDL-C 呈负相关，提示血浆FAP 水平与脂质代谢关系密切。

糖脂代谢紊乱是代谢综合征的核心环节，在血浆FAP 水平与糖脂代谢指标相关的基础上，此次研究进一步分析了血浆FAP 水平与代谢综合征发病风险的相关性。二元Logistic 回归分析表明，校正相关危险因素后，女性血浆FAP 水平Q4 组代谢综合征发生风险较 Q1 组增加（=1.93，95%：1.01～3.67，＜0.05）。提示老年女性血浆FAP 水平增加与代谢综合征的发生风险升高存在较强的相关性。

既往研究发现，代谢综合征是心血管疾病的危险因素之一[19-20]，FAP 与代谢综合征的相关性在某种程度上也能反映心血管疾病的发生风险。临床上采用HDL-C 与TC 的比值评估心血管疾病的发生风险[21]。根据本次研究，不论男性还是女性血浆FAP 水平与HDL-C/TC 均呈负相关，且HDL-C/TC 是女性血浆FAP 水平的独立影响因素之一。

本研究尚存在以下不足：（1）研究为横断面研究，初步探讨了血浆FAP 水平与糖脂代谢等指标的关联以及与代谢综合征的相关性，但不能得出因果关系的结论，必须在前瞻性的队列研究中深入验证；（2）研究人群为地域相对封闭的岛屿居民，人数相对较少，后续研究需纳入更大的样本量；（3）研究中血浆FAP水平与糖脂代谢指标的相关性在不同性别间具有一定差异，其具体机制尚需进一步深入研究；（4）诊断为糖尿病或高血压患者的用药情况收集不完整，这些药物对糖脂代谢也有一定影响，在后续研究中需进一步完善。

综上，本研究显示血浆FAP 水平与糖脂代谢指标有较强的相关性，血浆FAP 水平增加与代谢综合征的发生风险升高相关，可能是老年女性代谢综合征的一个独立影响因素。