升结肠腺癌继发弥漫性血管内凝血1例

石亚萍 杨 爽 王 婷 刘朝元

重庆北部宽仁医院呼吸内科，重庆 400000

弥漫性血管内凝血（DIC）是实体肿瘤的不常见的并发症，表现为广泛出血、微血栓形成、微循环障碍及明显的实验室检查异常[1]。实验室检查异常主要有不明原因的血小板减少、低纤维蛋白原血症、D-二聚体明显升高、凝血酶原时间明显延长。恶性肿瘤引起的DIC病情危重，死亡率高，本病例早期出现血性胸腔积液，容易忽视DIC所致血性胸腔积液的可能，为加强对肿瘤所致DIC认识，特报道如下，以早期发现及时处理。

1 病例资料

患者男性，56岁，以“升结肠癌术后12 d，发热7 h”于2020年5月19日入院，既往史：患者因“腹痛”于我院行肠镜检查提示结肠肝区肿块，于2020年5月7日因“升结肠癌”行“开腹根治性右半结肠切除术”，术中见“升结肠可扪及一肿物，质硬，肿瘤浸润浆膜层，周围系膜可扪及肿大淋巴结，肿大淋巴结位于腹主动脉根部淋巴结（远处转移），无肠梗阻，无肠穿孔，无肝转移，肿瘤侵犯十二指肠、胰腺”，手术顺利，术后恢复可，术后病检提示右半结肠腺癌，未行化疗，于2020年5月14日出院。本次入院前7 h（2020年5月19日）患者出现发热，最高体温达38.2℃，伴轻度咳嗽。既往乙肝50余年。入院前1个月D-二聚体（D-Dimer）测定升高，未特殊处理。查体：体温：36.8℃ ，脉搏：103次/min，呼吸：20次/min，血压：135/89 mmHg。全身皮肤黏膜无黄染，无皮疹、皮下出血，腹部正中右侧旁可见一长约15 cm手术切口，愈合可，无红肿渗液，腹部柔软，轻度压痛，无反跳痛。2020年5月18日门诊肺动脉CT血管成像：1.右肺中叶及右肺下叶外基底段多个结节灶；2.纵膈及肺门多发淋巴结显示，部分肿大；3.双侧肺动脉及肺静脉未见明显异常。入院后血常规(五分类)+ C反应蛋白（CRP）：白细胞计数（WBC）18.1×109/L, 红细胞计数（RBC） 2.82×1012/L, 血红蛋白（HGB） 89 g/L，血小板计数（PLT）47×109/L, 中性粒细胞百分比（NEUT） 90.3%,淋巴细胞百分比（LYM） 5.2%, CRP＞150.00 μg/mL。凝血四项: 凝血酶原时间（PT） 18.1 S, 国际标准化比值（INR） 1.64, 活化部分凝血活酶时间（APTT） 39.3 S, 凝血酶时间（TT） 18.0 S, 纤维蛋白原（FIB）138 mg/dL。糖链抗原199（CA 19-9）＞1200.00 U/mL, 癌胚抗原（CEA） 122.3 ng/ml。肝功9项: 总蛋白（TP） 64 g/L, 丙氨酸氨基转移酶（ALT） 57 U/L, 天门冬氨酸氨基转移酶（AST） 66 U/L, 碱性磷酸酶（ALP） 362 U/L。予以头孢他啶+莫西沙星抗感染治疗。2020年5月21日患者呼吸困难，查体：全身皮肤散在瘀斑，穿刺部位见大片瘀斑，双下肺呼吸音减低。行胸、全腹部（含盆腔）CT增强 1.“升结肠癌术后”表现，右中上腹局限性腹膜炎并少许积液；2.双侧胸腔中量积液伴临近肺组织实变。胸部彩超提示双侧胸腔积液。行右侧胸腔穿刺抽出不凝血。2020年5月21日 凝血四项：PT 21.5 S，INR 1.94，APTT 43.9 S，TT 18.4 S，FIB 118 mg/dl。D-Dimer测定： 37840 ng/ml。根据2017新版DIC诊断积分系统（CDSS）考虑晚期肿瘤所致DIC，予输注悬浮红细胞纠正贫血、新鲜冰冻血浆及冷沉淀补充凝血因子、单采血小板补充血小板等治疗。2020年5月22日复查凝血四项：PT 18.4 S，INR 1.66，APTT 40.7 S，TT 19.9 S，FIB 111 mg/dl。尿常规提示尿蛋白（2+），红细胞（3+）。破碎红细胞＞3%。经多次输注悬浮红细胞、新鲜冰冻血浆及冷沉淀、单采血小板等治疗凝血功能仍未纠正，发展为多器官功能障碍死亡。

图1 结肠肝区肠镜检查表现

由图1可见，结肠肝区不规则包块样隆起，充血水肿明显。

2 讨论

DIC常见原因为严重感染、病理产科、严重休克、蛇咬伤、主动脉瘤、严重输血溶血反应、急性早幼粒细胞白血病。DIC偶可见于实体瘤并发症。

2.1 实体瘤引起DIC病理机制

肿瘤本身组织坏死或手术创伤可引起大量组织因子进入血液，启动外源性凝血系统。DIC是由活化的凝血因子激发引起的动态的病理变化，一方面凝血因子V、Ⅷ、血小板及纤维蛋白原减少引起广泛大量出血，纤维蛋白降解产物加重出血；而另一方面纤维蛋白沉积后引起微血栓、器官功能障碍、微血管内溶血性贫血。第一例实体瘤所致的DIC见于1865年Trousseau[2]报道。1977年Sack等[3]报道的实体瘤所致血栓栓塞并发症，其中孤立的静脉血栓占62%，迁移性静脉血栓占53%，引起广泛出血占41%，少量引起DIC。本例升结肠癌DIC患者以血性胸腔积液及凝血功能异常为早期表现，无明显的血栓栓塞并发症。Sallah 等[4]研究1117例实体瘤患者，其中76例患者出现DIC，这些患者临床表现为皮肤黏膜广泛出血、肺栓塞或深静脉血栓，且实验室检查血小板＜150×109/L，纤维蛋白原＜200 mg/dl，D-Dimer及纤维蛋白原降解产物明显升高，PT和APTT明显延长，外周血涂片可见破碎红细胞。DIC患者中76%有Ⅲ/Ⅳ 癌症，59%表现为大量出血，34% 表现为栓塞，还有7%既有大量出血又有栓塞。引起DIC的实体肿瘤主要是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和直肠癌。发生DIC组的患者有肝脏转移。本例升结肠癌合并DIC患者为中年人，且无肝脏转移，其临床表现、实验室改变与Sallah等[4]报道的基本一致，该患者特殊之处在于入院时肺动脉CT血管成像未提示肺栓塞，后行胸部彩超提示双侧胸腔积液，经胸腔穿刺证实为血性胸腔积液，以血性胸腔积液为主要表现的DIC较少见。引起DIC的肿瘤主要病理类型是腺癌[4]，其多起源于胃肠道（多为印戒细胞癌）、胰腺、肺、乳腺、前列腺，来源于这些组织的肿瘤细胞分泌组织因子与VII因子结合，继而活化IX和X因子，触发DIC病理过程。多中心研究[5]123例患者中肿瘤相关性DIC占38.2%，其中胃癌和结肠癌所致者多。此外，组织因子在内皮细胞表达，激活蛋白酶C；一些肿瘤细胞产生半胱氨酸蛋白酶[6]，直接激活X因子。

2.2 实体瘤引起DIC的治疗

D-Dimer是反映DIC的一个较敏感的指标，恶性肿瘤患者是DIC的高危人群，需动态观察D-Dimer变化。凝血功能异常但尚未达到DIC诊断标准时，应该足够重视并动态监测，做到早诊断，早治疗。肿瘤并发DIC后广泛微血栓及癌细胞栓对小血管造成损害引起血管狭窄，红细胞在血管运行过程中受机械挤压、缺氧及酸中毒作用，碎损率高，早期行外周血异常红细胞涂片有助于早期发现DIC[7]。ISTH推荐[8]肿瘤相关DIC一线治疗方案为治疗肿瘤原发病。肿瘤相关DIC患者预防性使用肝素时需排除PLT过低（PLT＜20×109/L）、活动性出血情况。纤溶亢进型DIC应避免使用肝素。肿瘤相关DIC伴高出血风险且PLT低的患者（PLT＜30×109/L）建议输注1～2个治疗量血小板。肿瘤相关DIC伴活动性出血患者建议输注新鲜冰冻血浆（15～30 ml/kg），当Fib＜1.5 g/L时建议输注纤维蛋白原浓缩剂或冷沉淀。有时广泛渗血和血栓形成同时存在时，需放置腔静脉过滤器[9]。101例实体瘤引起DIC患者使用重组人可溶性血栓调节蛋白6～14 d，对重组人可溶性血栓调节蛋白治疗有反应的患者90.9%存活超过28 d[10-11]。目前关于重组人可溶性血栓调节蛋白安全性和有效性的论证尚缺乏依据，该药研究较多的主要是败血症所致的DIC方面[12]。日本相关回顾性研究推荐重组人可溶性血栓调节蛋白作为实体瘤引起DIC的辅助治疗[13]。

2.3 实体瘤引起DIC的预后

多中心研究[14]对比了68例转移性胃腺癌（80%印戒细胞癌）患者生存时间，该研究分别给予化疗和最好的支持治疗，19例化疗患者中位生存时间61 d，49例接受最好的支持治疗的患者中位生存时间9 d，说明胃或结肠腺癌患者接受化疗有助于预后。严重营养不良、缺氧、机体内环境平衡紊乱是诱发DIC的原因，可影响预后。根据肿瘤生物学特点选择特异的且骨髓毒性小的抗癌药物有助于改善肿瘤所致的凝血障碍[15]。尽早发现恶性实体瘤、积极纠正低蛋白血症、尽快有效控制感染可减少DIC导致死亡。确诊时属于消耗性低凝期或继发纤溶亢进期无特殊治疗，死亡率高。