越鞠保和丸联合盐酸伊托必利片治疗功能性消化不良的疗效分析

王飞，刘姝，杨成俊，赵春林，李秋萍

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)为常见消化系统疾病，国内患病率在20%～30%，约占消化科门诊人数的40%，病情易反复，加重患者医疗负担[1-2]。目前，西医治疗FD以促胃肠动力药及对症治疗为主。但临床实践证实，单纯对症治疗部分患者症状改善不理想，且易复发[3]。中医认为，肝气犯胃、肝胃不和为FD基本病机，治疗应以疏肝和胃为基本治法。越鞠保和丸重在调理气机，主治肝气郁结、脾失健运、胃气不降。另外，研究证实，降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)、神经肽s受体1(neuropeptide S receptor1，NPSR-1)与炎症反应、胃肠功能密切相关，参与FD发生发展[4]。基于此，本研究首次联合越鞠保和丸、盐酸伊托必利片治疗FD患者，从血清CGRP与NPSR-1水平、中医证候积分、复发率等方面探讨疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年3月至2019年3月我院129例FD患者，根据治疗方案不同分组，各43例。三组性别、年龄、体质量指数、病程等资料均衡可比(P>0.05)，见表1。

表1 三组一般资料比较

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①患者符合《功能性消化不良中医诊疗专家共识意见(2017)》[5]中相关诊断标准；②经B超、胃镜等检查，未见相关器质性病变；③入组前2周内未服用促胃肠动力药等可能影响本研究结果的药物；④患者及家属知情并签署承诺书；⑤本研究经我院伦理委员会审批通过(批件号：2015018)。

1.2.2 排除标准 ①严重脑、心、肺、脾、肝、肾病变；②合并糖尿病、高血压等慢性病；③严重精神、心理障碍；④对本研究药物过敏；⑤哺乳、妊娠期；⑥腹部手术史。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 观察组患者予以越鞠保和丸(北京御生堂集团石家庄制药有限公司，国药准字Z13021684)联合盐酸伊托必利片(哈药集团制药六厂，国药准字H20030195)治疗，越鞠保和丸6 g/次，2次/d，餐前0.5 h口服；盐酸伊托必利片50 mg/次，3次/d，餐前0.5 h口服。对照A组患者予以越鞠保和丸，对照B组患者予以盐酸伊托必利片，用法用量同观察组。三组均持续治疗4周。

1.3.2 检测方法 空腹抽取静脉血3 mL，离心(半径8 cm，转速3 500 r/min，9 min)，取血清，生长抑素(somatostatin，SS)、胃泌素(gastrin，GAS)以放射免疫法测定，降钙素基因相关肽(calcitoningene related peptide，CGRP)、神经肽s受体1(neuropeptide S receptor 1，NPSR-1)以酶联免疫吸附法测定，试剂盒购于武汉华美生物工程有限公司。

1.4 观察指标

①治疗前后中医证候积分[5]、尼平消化不良指数中症状指数(NDSI)与生活质量指数(NDLQI)[6]。中医证候积分：早饱、餐后饱胀感、上腹烧灼感、上腹疼痛4种临床症状根据不同程度计分，0分无症状，1分症状轻微可忍受，2分症状存在但不影响日常生活，3分症状明显影响日常工作和生活。NDSI：将患者症状频率、程度等进行评分，评分越高，症状越严重。NDLQI=100-[(原始分数-最低可能分数)/(最高可能分数-最低可能分数)]×100，评分越高，生活质量越好。②治疗前后血清胃肠激素(SS、GAS)水平。③治疗前后血清CGRP、NPSR-1水平。④治疗前后胃底气体评分及近端胃排空率。胃底气体评分：行B超检查，以气体对超声结果的干扰程度评定，无气体0分，少气体1分，中气体2分，多气体3分。⑤嘱患者定期复诊(1次/月)，统计复发率[7]。

1.5 疗效判定标准

参考《功能性消化不良中医诊疗专家共识意见(2017)》[5]，治疗后中医证候积分降低>70%为显效；降低50%～70%为有效；降低<50%为无效。将显效、有效计入总有效。

1.6 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理。计数资料以%表示，组间比较采用2检验或Fisher确切概率法；符合正态分布的计量资料以表示，组内比较用配对t检验，多组间比较用单因素方差分析及LSD-t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

三组临床总有效率差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组总有效率高于对照A、B组(2=6.514，P=0.011；2=8.795，P=0.003)，见表2。

表2 三组临床疗效对比[n(%)]

2.2 症状及生活质量改善情况

三组治疗前中医证候积分、NDSI评分及NDLQI评分相比，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后中医证候积分、NDSI评分低于对照A、B组，NDLQI评分高于对照A、B组，且观察组治疗前后差值明显高于对照A、B组(P<0.05)，见表3。

表3 三组症状及生活质量改善情况对比分)

2.3 胃肠激素

三组治疗前SS、GAS水平相比，无明显差异(P>0.05)；观察组治疗后SS水平低于对照A、B组，GAS水平高于对照A、B组，且观察组治疗前后差值明显高于对照A、B组(P<0.05)，见表4。

表4 三组胃肠激素对比

2.4 血清CGRP、NPSR-1水平

三组治疗前血清CGRP、NPSR-1水平相比，无明显差异(P>0.05)；观察组治疗后血清CGRP水平低于对照A、B组，NPSR-1水平高于对照A、B组，且观察组治疗前后差值明显高于对照A、B组(P<0.05)，见表5。

表5 三组血清CGRP、NPSR-1水平对比

2.5 胃底气体评分及近端胃排空率

三组治疗前胃底气体评分、胃排空率相比，无明显差异(P>0.05)；观察组治疗后胃底气体评分低于对照A、B组，胃排空率高于对照A、B组，且观察组治疗前后差值明显高于对照A、B组(P<0.05)，见表6。

表6 三组胃底气体评分及近端胃排空率对比

2.6 复发率

随访6个月，观察组失访1例，复发3例，占7.14%(3/42)；对照A组失访1例，复发10例，占23.81%(10/42)；对照B组失访2例，复发11例，占26.83%(11/41)。三组复发率比较差异有统计学意义(2=6.049，P=0.049),观察组复发率低于对照A组与B组。

3 讨论

目前，FD发病机制尚未完全阐明，但普遍认为可能与胃肠动力障碍、胃脏感觉异常、胃肠激素改变、精神心理障碍等多因素有关[7-9]。盐酸伊托必利片为新型促胃肠动力药，主要通过抑制乙酰胆碱酯酶、阻滞多巴胺D2受体，发挥促胃肠动力作用，同时，其不仅刺激乙酰胆碱释放，还抑制乙酰胆碱降解[10-11]。但FD发病机制复杂，故需联合其他疗法，以进一步提高疗效。

FD属中医“痞满”、“胃脘痛”等范畴，以肝郁气滞为本，脾胃升降失常为标[12]。肝主疏泄，调畅气机，可助脾胃运化，升降气机。脾胃主运化，为气机升降之枢纽。肝与脾胃密切相关，肝失疏泄最易影响脾胃气机。如《临证指南医案》所云：“肝病必犯土，是侮其所胜也”。恼怒忧愤、情志不遂，均可致肝疏泄失常，发为两胁胀满疼痛；肝气犯胃，胃气瘀滞，致胃脘痛；肝木乘土，脾胃气机升降失常，发为痞满；肝木犯胃，胃失和降，故见呃逆、嗳气等。故临床治疗应以疏肝理气、和胃降逆为主。越鞠保和丸由越鞠丸与保和丸合方加减而成，由苍术、川穹、香附、神曲、栀子、槟榔、木香等药物组成，川穹辛温活血行气，香附辛温行气疏肝解郁，二者疏肝气之郁结；苍术辛苦温，燥湿运脾；神曲甘温消食导滞，栀子苦寒清热泻火，槟榔辛散苦泄，消积导滞，三者清脾胃之湿热食积；木香辛散温行，行气散结，消痞除胀。现代药理研究表明，越鞠保和丸具有良好的调节胃肠分泌功能、促进胃肠动力、缓解焦虑抑郁情绪等作用；苍术所含β-桉叶醇、苍木醇均可促进胃肠蠕动，同时，β-桉叶醇可抑制胃肠功能亢进，对胃肠肌具有双向调节作用，为运脾要药；川穹具有较好的改善胃肠道黏膜及抗炎作用，可改善胃肠道微循环；香附挥发油具有较强的促胃肠动力作用，其香附中α-香附可抗炎镇痛；神曲含有消化酶成分，可促进胃肠动力[13-14]。本研究首次联合越鞠保和丸、盐酸伊托必利片治疗FD患者，结果显示，观察组临床疗效高于对照A、B组，观察组治疗后中医证候积分、NDSI评分、胃底气体评分低于对照A、B组，NDLQI评分、胃排空率高于对照A、B组，胃动力指标优于对照A、B组(P<0.05)。分析其原因在于，苍术、香附、神曲等药物均具有明确改善胃肠动力的作用，与盐酸伊托必利片联合，协同增效。研究证实，FD患者胃肠动力障碍与胃肠激素分泌失调有关[15-16]。SS具有直接抑制胃肠道运动的作用,GAS主要作用为刺激胃酸分泌，并可促进胃肠运动，加速胃排空[17-18]。本研究结果显示，治疗后观察组血清SS水平显著降低，血清GAS水平显著升高(P<0.05)，进一步证实联合治疗对胃肠动力的改善作用。

本研究还对CGRP、NPSR-1进行分析，发现，治疗后观察组血清CGRP水平低于对照A、B组，NPSR-1水平高于对照A、B组(P<0.05)。NPSR-1由消化道细胞分泌，可调节胃肠道运动及感觉功能。研究发现，血清NPSR-1水平与FD患者病情严重程度呈负相关[19]。CGRP是一种由37个氨基酸组成的神经肽，在机体消化、神经等多个系统中发挥重要作用[20]。研究表明，FD患者胃粘膜CGRP高表达，其在内脏高敏性发生机制中起着重要作用，且参与慢性炎症调节，进一步导致内脏高敏性及腹痛症状[21]。上述结果表明，越鞠保和丸联合盐酸伊托必利片治疗FD患者，可调节血清CGRP、NPSR-1水平，可能为其改善胃动力，减轻临床症状的重要机制之一。本研究还发现，越鞠保和丸联合盐酸伊托必利片可降低FD患者复发率，改善预后。但本研究未探究CGRP、NPSR-1表达是否存在相关性及通过哪种通路形成反馈调节关系，有待进一步论证；而今后研究中，明确二者表达的相关性及反馈调节的关系，有望成为FD治疗的新靶点。

综上可知，越鞠保和丸联合盐酸伊托必利片治疗FD患者，可调节血清CGRP、NPSR-1及胃肠激素水平，改善胃动力指标，减轻临床症状，提高生活质量，降低复发率。