内镜下黏膜剥离术应用不同黏膜下注射液的临床疗效比较

姚荔嘉，江银蒜，柳刚，王雯

内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)是指利用各种电刀对消化道癌前病变或消化道早癌进行黏膜下剥离切除的内镜微创技术，随着消化内镜技术的日趋成熟及相关医疗器械的开发，ESD已成为消化道早癌及癌前病变的重要微创治疗手段[1-3]。与传统外科手术相比， ES最大的特点在于不需要开腹等对患者创伤较大的操作便可整块切除消化道病变，最大限度地避免病灶残留与复发，从而实现根治消化道癌前病变或早癌的目的。但 ESD手术 操 作 时间长 、技术难度高，术中术后出血及穿孔并发症发生率也相应增高[4]。文献[5-8]报道，有效的黏膜下注射可使病灶充分抬举，减少出血、穿孔等手术相关并发症，是确保ESD安全实施的关键因素。但目前临床所采用的ESD黏膜下注射药物种类较多，常用的有甘油果糖、肾上腺素、透明质酸、玻璃酸钠等，使用何种黏膜下注射药物最为理想尚未达成共识。本研究运用倾向评分配比法对联勤保障部队第九〇〇医院内镜中心采用ESD两种不同黏膜下注射液的胃部癌前病变或早癌患者各项临床指标进 行对比分析，评价其临床疗效、有效性及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾分析2015年6月至2019 年12月间于联勤保障部队第九〇〇医院内镜中心行胃镜检查发现胃部病变并且符合入组条件的293例患者，收集其临床资料，所有患者在行ESD前完善胃镜检查及病理活检，结果明确诊断存在胃部早癌及癌前病变，并经放大内镜精查以及临床血液生化指标充分评估，无ESD绝对禁忌症，所有患者同意行ESD手术，且术前均签署手术知情同意书。本研究经联勤保障部队第九〇〇医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

根据ESD黏膜下注射液体不同将患者分为两组：研究组应用玻璃酸钠 50 mg+肾上腺素 1 mg+0.2%靛胭脂4 mL+生理盐水100 mL；对照组采用生理盐水100 mL+ 0.2%靛胭脂4 mL作为黏膜下注射液。

纳入标准：30～60岁；男女不限；一般情况好，无严重器质性疾病；所有患者术前均经内镜超声(EUS)及上腹部CT明确病变局限于黏膜层及黏膜下层，周围无淋巴结转移；临床资料完整，术后配合随访。排除标准：术前影像学检查提示淋巴结转移、周围脏器侵润或远处转移可能，术前凝血功能障碍、一般情况差合并严重心肺肝肾功能不全而无法耐受手术者。

1.2 研究方法

资料收集及随访：收集患者临床资料包括年龄、性别、体质量指数、术前伴发疾病查尔森指数、ASA分级、病变部位、病变直径、病变溃疡，记录患者手术操作时间、给药剂量、术中出血量以及术后迟发性出血和穿孔发生情况。所有患者术后电话随访1年，于术后3个月内复查胃镜，观察创面愈合情况。于术后3、6、12个月复查肿瘤标志物、影像学检查和胃镜，观察肿瘤有无复发或转移。

ESD术前准备：术前常规行血液生化以及心肺肝肾功能检查，全面评估患者身体状况，明确无ESD手术禁忌证，术前禁食12 h，禁饮6 h；术中麻醉师常规行气管插管全身麻醉，严密监测患者呼吸、心率、血压、血氧饱和度等生命体征。

ESD手术操作步骤：氩气刀标记病灶范围，标记点外侧行黏膜下注射抬举病变，应用HOOK刀于预切开并逐步完整剥离病变，剥离过程中可反复黏膜下注射，保持病灶与基层分离，剥离过程中如有出血可应用 HOOK刀直接电凝止血。术后所有切除的病灶送检病理进一步精细诊断，观察病灶手术切缘是否有癌细胞累及，有无脉管侵润，评估是否需内镜下再次切除或外科手术治疗。

ESD术后处理：术后禁食24～48 h，监测生命体征，常规补液、预防感染和酌情使用止血药物，观察有无发热、腹痛、腹胀、黑便，必要时X线检查了解有无纵隔气肿或膈下游离气体。术后l～2个月内复查胃镜，观察创面愈合情况。术后3、6、12个月复查肿瘤标志物、影像学检查和胃镜，观察肿瘤有无复发或转移，同时对可疑黏膜行病理活检以排除是否存在病变残留、脉管浸润及复发。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 倾向评分配比情况及配比前后两组临床资料比较

配比前，293例患者中，对照组161例(54.9%)，研究组132例(45.1%)，两组平均年龄(45.2±8.8)岁，其中，男155例(52.9%)，女138例(47.1%)，年龄、性别、术前伴发疾病查尔森指数、病变直径4个临床指标的两组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，其余指标差异无统计学意义，但P值较小，均衡性不理想。采用倾向评分配比1 ∶1最近邻居匹配法，定义卡钳值为 0.1，Logistic回归模型计算倾向性评分(PS)，结果109例患者未完成配对，其中对照组患者 69例，研究组患者40例；92对患者(对照组和研究组患者各 92例)完成配对。两组患者年龄、性别、体质量指数、术前伴发疾病查尔森指数、ASA分级、病变部位、病变直径、病变溃疡的组间临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，且配比后以上临床指标的P值均得到了明显提高,两组各临床指标的均衡性较好，具有可比性。见表 1和表2。

表1 配比前两组临床资料比较

表2 配比后两组临床资料比较

2.2 配比后两组给药剂量与手术操作时间比较

配比后两组给药剂量、手术操作时间比较结果显示：两组患者切除标本最长直径0.9～4.3 cm，平 均 2.1 cm，手术操作时间 45～160 min，平均 72.2 min。研究组ESD黏膜下注射液可使黏膜下 层隆起厚度>9 mm，且每次注射后能使局部黏膜隆起平均8 min以上，能使病变部位充分抬举，提供了优良的手术视野，研究组平均手术操作时间(66.5±20.4)min显著低于对照组的(78.7±22.9) min(P=0.013)；研究组黏膜下注射液用量为(45.4±13.7)mL显著低于对照组的(61.2±16.5)mL(P=0.019)，见表3。

2.3 配比后两组术中术后并发症比较

结果显示：研究组平均术中出血量(114.3±39.5)mL显著低于对照组的(156.6±41.3)mL(P=0.002)；两组术中均未发生穿孔,研究组术后发生迟发性出血率显著低于对照组(2/90 vs 9/83，P=0.050)；研究组术后发生迟发性穿孔率虽低于对照组,但差异无统计学意义(2/90 vs 5/87，P=0.154)；两组均未出现气胸、消化道漏及纵隔胸腔感染等其他严重并发症，见表3。

表3 配比后两组患者给药剂量、手术操作时间以及术中术后并发症比较

2.4 配比前后研究组对术后迟发性出血的影响

结果显示：配比前,在Logistic单因素和2个校正的多因素模型中，相较于对照组，研究组均显著降低患者术后发生迟发性出血风险(HR：0.74，95%CI：0.39～0.92，P<0.05)，见表4；配比后，在Logistic单因素和2个校正的多因素模型中，相较于对照组，研究组均显著降低患者术后发生迟发性出血风险(HR：0.77，95%CI：0.45～0.97，P<0.05)，见表5。

表4 配比前研究组对术后迟发性出血的影响

表5 配比后研究组对术后迟发性出血的影响

2.5 其他指标

两组患者住院时间 3～11 d，平均5.4 d，目前所有入组患者均在随访中，所有病例术后4～8周复查胃镜手术创面愈合良好无病灶残留或复发迹象，术后1年定期来医院复查胃镜、肿瘤标记物等检查。

模型1：多因素模型校正了年龄、性别两个因素；模型2：多因素模型校正了表1中的所有因素

模型1：多因素模型校正了年龄、性别两个因素；模型2：多因素模型校正了表2中的所有因素

3 讨论

与外科开腹或腹腔镜手术相比，ESD不仅具有创伤小、安全性高、治疗成本低等优点，还可切除直径较大病灶，进行确切的术后病理评估，最大限度地避免病灶残留、复发及转移，从而达到对消化道早癌或癌前病变组织根治性切除目的。但ESD由于切除病灶范围大、 技术难度高 、操作时间长，治疗过程中出血和穿孔等并发症发生率也相应增加[9-10]。据文献[11-13]报道，食管、胃、结直肠ESD术后迟发性出血率分别为0～3.8%、2.7%～11.2%、5.7%～13.6%。Uraoka 等[14]报道了一项关于早期胃癌行ESD的研究，术后迟发出血主要发生在ESD术后12h内，发生率为 6.5%。Çolak等[15]回顾性研究显示，术中出血是导致ESD失败的主要原因，其发生率约7%，ESD过程中穿孔的发生率约为4%。

基于以上理论，目前ESD治疗消化道肿瘤存在的首要问题是在完整切除病变的前提下如何提高其安全性。安全ESD操作一方面与病变部位、大小、形状、病灶处有无溃疡形成有关，另一方面与术者精细的操作技巧、器械使用的熟练程度、黏膜下注射药物的种类及剂量有关[16-17]。目前研究报道普遍认为[18-20]， 持续而有效的液体垫、 清晰的手术视野、术者对器械的熟练程度以及精细的操作技巧是有效减少术中术后并发症的关键因素，而持续有效的黏膜下注射是ESD安全操作的首要条件。 因为良好而有效的黏膜下液体垫不仅能为术者提供清晰的手术操作视野，降低手术难度，提高手术成功率，还能避免肌层组织损伤，减少出血及穿孔等术中术后并发症的发生率。Fujishiro等[21]将透明质酸、靛胭脂、葡萄糖、甘油果糖混合液应用于ESD 黏膜下注射治疗消化道早癌，证实其具有较好的黏膜下液体垫和安全性,而且临床疗效也较满意。在本次研究中，研究组所使用的ESD黏膜下注射液可使病变黏膜下层隆起厚度>9 mm，且每次注射后能使病变处的黏膜隆起平均 8 min以上，在给术者较充裕的切开与剥离时间的同时提供了优良的手术视野，降低手术难度，提高手术成功率，取得了良好的临床疗效。

本研究应用倾向评分配比，在研究组和对照组两组患者组间各临床因素均衡的基础上比较两组给药剂量、手术操作时间以及术中术后并发症发生情况，最大程度降低了混杂偏倚对研究结果的影响，结果显示，研究组平均手术操作时间(66.5±20.4)min及黏膜下注射液用量(45.4±13.7)mL显著低于对照组的(78.7±22.9) min及(61.2±16.5)mL，对比对照组可以发现，研究组ESD中所使用的黏膜下注射液，可有效抬举病灶，利于病变剥离，同时能延长黏膜下层隆起的持续时间，减少追加注射次数，简化操作过程，进而降低药物使用量和缩短手术操作时间，且与甘油果糖等黏膜下注射液相比，术中烟雾较少，手术视野良好。就安全性而言，研究组术中出血量显著低于对照组[(114.3±39.5)mL vs (156.6±41.3)mL，P=0.002]，两组术中均未出现穿孔，研究组术后延迟出血率显著低于对照组(2/90 vs 9/83，P=0.050)，术后迟发性穿孔率两组无显著性差异。此外本研究还运用Logistic回归模型评价配比前后研究组对术后发生迟发性出血的影响，相较于对照组，研究组均显著降低患者术后发生迟发性出血风险(HR：0.74，95%CI：0.39～0.92；HR：0.77，95%CI：0.45～0.97；均P<0.05)，进一步证实了研究组进行ESD的安全性。

值得关注的是,本研究是基于倾向评分配比法探讨ESD应用玻璃酸钠+肾上腺素+靛胭脂+生理盐水混合溶液黏膜下注射的临床疗效，倾向评分配比有效利用了临床实践中海量存在的观察性数据，能代表临床实际存在的疾病谱，最大程度降低了回顾性研究中混杂偏倚和选择性偏倚对研究结果的影响，获得类似前瞻性随机对照试验的效果，近年来，这一研究方法被越来越多应用于临床回顾性研究的各个领域，但其在早期胃癌ESD方面的应用研究较为罕见。本研究采用倾向评分配比，在两组各临床因素均衡的基础上，最大程度降低了混杂偏倚对结局变量的影响，进一步证实了玻璃酸钠+肾上腺素+靛胭脂+生理盐水混合溶液在ESD黏膜下注射的临床疗效及安全性。

综上所述，组织 ESD黏膜下注射药物，具有高效安全、缩短手术时间、降低术中术后并发症发生率的优点，值得临床加以推广应用。