抗PD-1 单抗联合安罗替尼治疗晚期食管癌的近期疗效观察

马晓颖

食管癌是我国常见的消化道恶性肿瘤之一,早诊率低,通常诊断时已为中晚期,预后较差,其5 年生存率为10%～30%［1］。对于晚期食管癌患者,化疗为首选,但疗效非常有限。且无证据显示化疗优于最佳支持治疗。近年来,免疫和靶向治疗为肿瘤患者提供了新的治疗选择［2,3］。免疫检查点抑制剂在晚期食管癌中的研究也初显成效［4］。我国自主研发的抗血管生成小分子靶向药物安罗替尼在多种肿瘤中看到了一定的疗效,本研究予以抗PD-1 单抗联合安罗替尼治疗晚期食管癌,通过分析其近期疗效及安全性,为晚期食管癌患者治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年6 月～2020 年6 月在本院确诊的13例晚期食管癌患者为研究对象。其中男 9例,女4例；中位年龄62 岁；鳞癌 11例,腺癌2例。全部患者均经病理组织学确诊为Ⅲ～Ⅳ期食管癌。均有客观肿瘤大小指标可评价疗效,既往接受过一线标准化疗,美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分：0～2 分,无严重心、脑血管疾病,患者知情同意。

1.2 方法 采用抗PD-1 单抗(特瑞普利单抗注射液)联合安罗替尼治疗。特瑞普利单抗200 mg,每3 周的第1 天静脉滴注；安罗替尼12 mg,每3 周的第1～14 天口服；6～8 个周期后予以特瑞普利单抗注射液单药维持治疗。直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。每次治疗前检查血常规、肝肾功能及心电图,治疗2 次后行增强CT 检查评价疗效。

1.3 观察指标及判定标准 ①按实体瘤疗效评价标准(RECIST)客观评价近期疗效。分为CR、PR、SD、PD,ORR=(CR+PR)/总例数×100%,DCR=(CR+PR+SD)/总例数×100%。②观察患者的不良反应发生情况。

2 结果

2.1 近期疗效 13例患者中,CR 1例,PR 3例,SD 6例,PD 3例,ORR 为30.8%,DCR 为76.9%。见表1。

表1 13例患者的近期疗效(n,%)

2.2 不良反应 13例患者中出现手足皮肤反应3例(23.1%),转氨酶升高2例(15.4%),乏力3例(23.1%),高血压2例(15.4%),消化道反应4例(30.8%),白细胞下降2例(15.4%),咳血1例(7.7%),甲状腺功能异常1例(7.7%)。患者均可耐受,经治疗后好转或缓解。无治疗相关死亡病例。

3 讨论

我国是食管癌高发区,全球近半数的食管癌发生在中国。其恶性程度高,侵袭性强,预后差。尤其晚期食管癌一线化疗进展后更是缺乏有效的治疗手段,目前改善我国晚期食管癌患者临床疗效是首要任务。食管癌病因比较复杂,是涉及多因素、多阶段、多基因变异积累的复杂肿瘤过程［5］。晚期的食管癌患者由于肿瘤扩散,病灶面积大等原因,使得手术难度大,治疗方法以放疗和化疗为主。放疗是利用电辐射对恶性肿瘤进行治疗,癌细胞在辐射下迅速衰老死亡,以达到治疗的目的。目前研究认为与饮食习惯、遗传易感性、真菌病毒以及营养等其他因素有关。近年来有研究发现与食管癌发生发展密切相关的还有某些微量元素如硒、锌、铜、铁和钙在体内及土壤中的含量变化。很多遗传学和分子学家从基因和染色体水平对食管癌的发病原因进行更深入的研究,发现在食管癌肿瘤细胞中有很多异常表达的基因,食管上皮细胞的正常生长发育因受到了这些抑癌基因的突变或杂合性缺失的影响,从而导致细胞在分化过程中异型明显增加,引起细胞癌变［6,7］。此外有研究认为食管腺癌发病高危因素为肥胖和胃食管反流,肥胖可使腹腔内压增高,引起胃食管反流疾病,频发的反流反复刺激食管黏膜而导致食管上皮细胞的慢性损伤,导致癌前病变的发生。被称为内源性二级胺的物质,如牛黄胆酸、鹅胆酸等存在于反流液中,能够与胃液中的亚硝酸盐反应生成致癌物亚硝酸,从而导致食管等部位的肿瘤发生。食管癌是一个异质性比较强的肿瘤,具有高频率的非同义突变、放射敏感性等生物学特征,中国食管癌患者在肿瘤生物学特征方面与国外存在一定差异,其主要体现的是表皮生长因子受体(EGFR)路径信号传导、与细胞周期活跃相关的几大特征性细胞信号传导通路。因此与国外相比治疗策略也有差异［8］。

在肿瘤细胞的发生发展过程中,不但随着细胞基因的突变,同时还表达一些新的抗肿瘤抗原［9］。PD-1与PD-L1 之间的相互作用可以抑制T 细胞迁移、增值和分泌细胞毒性介质,使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。另外,PD-L1 也可通过与APC 上的CD80结合,抑制免疫应答［10］。许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1 蛋白的表达,肿瘤细胞上的PD-L1 因为肿瘤特殊部位微环境的影响,表达增多,肿瘤的发生和生长与PD-L1 表达密切相关,PD-L1 表达可诱导抗肿瘤T 细胞的凋亡。PD-1 抑制剂及PD-L1 抑制剂是免疫治疗的重要组成部分,通过阻断相互作用,恢复T 淋巴细胞的抗肿瘤活性,增强免疫应答,减少肿瘤细胞的增值及转移。

抗血管生成靶向治疗是近几年来新的抗肿瘤治疗策略,它能针对性有效阻止新生血管的生成。一旦肿瘤组织的血供和营养被减少或阻断,肿瘤细胞的生长就会被有效的抑制,从而达到治疗肿瘤的目的。安罗替尼是新型多靶点的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物,通过抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、细胞因子受体(Kit)等激酶来阻止新生血管的生成和抑制肿瘤生长与发展。VEGFR-2 酪氨酸激酶的腺苷三磷酸与安罗替尼的吲哚基团相结合后,VEGFR-2 可被有效的抑制,进而抑制血管新生。

研究表明抗血管药物主要通过改善肿瘤微环境而改变免疫抑制状态,抗血管生成药物可使血管正常化,从而促使淋巴细胞和免疫细胞更容易进入到肿瘤组织发挥作用；抗血管生成药物不但可以直接作用于抗原呈递细胞,增强免疫治疗效果；安罗替尼还可以直接作用于一些免疫抑制细胞,且通过减少髓源性抑制细胞(MDSC)和调节性T 细胞(Treg)增加了肿瘤的免疫抑制环境。在这种条件下抗PD-1 单抗联合抗血管内皮生长因子(VEGF)抗体治疗能够起到增强T 细胞的抗肿瘤活性,两者相互促进,相互影响,相互协调。

本研究提示抗PD-1 单抗联合安罗替尼治疗晚期食管癌近期临床疗效较好,不良反应少,且与PD-L1状态无关。为晚期食管癌患者提供了新的治疗选择。无进展生存率(PFS)及总生存率(OS)目前在进一步观察中,免疫联合靶向治疗在晚期食管癌中的长期疗效值得进一步期待。但肿瘤血管生成、机体免疫反应等与肿瘤内环境改变之间的关系十分复杂,且联合治疗面临着许多挑战和亟待解决的问题：如何通过可靠的生物标记物来选择联合治疗方案的优势人群,如何选择抗血管生成药物和免疫治疗药物种类,确定用药的周期、顺序,药物剂量如何调整,同时联合用药安全性、药效经济学等,这些都要在未来不断探索和解决［11,12］。