使用阿格列汀对2 型糖尿病合并心衰患者心功能影响的研究探讨

刘佩旺

龙岩人民医院药剂科，福建龙岩 364000

阿格列汀是一种新型的降血糖药物，通过选择性抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性，延缓胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）等肠降血糖素的灭活， 达到降低空腹和餐后血糖的目的[1]。降血糖药物的心血管风险尤其是对合并心衰患者在心功能方面的影响一直以来均备受临床关注[2-3]。 二甲双胍类、格列奈类及α-糖苷酶抑制剂临床使用悠久，有较充分的循证医学依据表明其在心血管方面安全性良好，具有较好的心血管保护作用[4]；磺脲类降糖药不会增加心血管风险[5]；TZD 类胰岛素增敏剂对于心功能不全患者会有加重心衰的风险，需谨慎使用[6-7]。 阿格列汀作为一种新药，上市时间较短，其在心血管反面的安全性研究相对较少， 尤其对合并心衰患者的心功能的影响有待于进一步临床研究认证[8]。 该研究通过回顾性、观察性选取2020 年1 月—2021 年1 月于该院就诊且使用阿格列汀治疗的107 例2 型糖尿病合并心衰患者，对比用药6 个月后与用药前的心功能指标，初步探讨阿格列汀对2 型糖尿病合并心衰患者的心功能的影响。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该研究为回顾性、观察性研究，选取于该院就诊且使用阿格列汀治疗的107 例2 型糖尿病合并心衰患者。纳入标准：①18 周岁以上患者；②符合《中国2 型糖尿病防治指南》[9]（2020 版）诊断标准确诊为2 型糖尿病患者；③根据《中国心率衰竭诊断和治疗指南2018》[10]心功能分级标准心功能为Ⅰ～Ⅲ级患者；④未经干预使用阿格列汀降血糖，既往无DPP4i 类降糖药用药史，除阿格列汀外未使用其他降血糖药物患者。 排除标准：①严重肝或肾功能不全患者；②根据《稳定性冠心病诊断和治疗指南》[11]（2018 版）确诊为冠心病患者；③观察期间出现血压或血糖控制不良等影响心功能情况患者；④观察期间因治疗需要使用利尿剂或β 受体阻滞剂或ARB/ACER 等改善心功能的药物患者； ⑤观察期间因血糖控制不佳加用其他降血糖药物的患者。 该观察经过福建省龙岩人民医院伦理委员审查通过， 所有参与研究患者签署知情同意书。

1.2 方法

根据纳入与排除标准选择研究对象， 经过统一培训后的心内科临床药师收集患者基线临床资料： 从电子病历系统查询或询问患者收集入组患者性别、年龄、既往用药史、糖尿病病程、BMI、血压、血糖、血脂水平；检测基线数据：患者NT-proBNP 水平、行心脏彩超测射血分数（LVEF）、二尖瓣口舒张早期血流速度（E）、二尖瓣口舒张晚期血流速度（E'）、E/E'等评估左心室收缩舒张功能指标。 观察期为6 个月，观察期间每个月随访1次，根据排除标准排除患者，用药后6 个月测BMI、血压、血糖、血脂、NT-proBNP 水平、行心脏彩超测射血分数（LVEF）、二尖瓣口舒张早期血流速度（E）、二尖瓣口舒张晚期血流速度（E'）、E/E'等指标。

1.3 统计方法

采用SPSS 22.0 统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间差异比较采用t 检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25,P75）表示，采用Z 检验；计数资料以[n（%）]表示，组间差异比较采用χ2检验。 P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线临床资料

初期纳入107 例，失访8 例，随访期间剔除22 例，共计观察77 例； 年龄 （58.5±11.3） 岁； 女性15 例（19.48%）；高血压病25 例（32.47%），高脂血症11 例（14.29%）；既往用药：二甲双胍类26 例（33.77%）、磺脲类11 例（14.29%）、格列奈类6 例（7.79%）、TZD 类胰岛素增敏剂3 例（3.90%）、阿司匹林19 例（24.68%）、氯吡格雷13 例（16.68%）、他汀类9 例（11.69%）、CCB 类25例（32.47%）。

2.2 用药前后心功能指标对比

患者使用阿格列汀6 个月后BMI 、FPG、HbA1c 指标较基线水平均有下降，差异有统计学意义（P＜0.05），NT-proBNP、TG、LDL-C、HDL-C、SBP、DBP 水平， 心脏彩超测射血分数（LVEF）、二尖瓣口舒张早期血流速度（E）、二尖瓣口舒张晚期血流速度（E'）、E/E' 指标与基线水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 使用阿格列汀6 个月后各项观察指标与基线比较

3 讨论

DPP-4 抑制剂通过抑制DPP-4， 可使内源性活性GLP-1 水平升高2～3 倍，从而增强β 细胞和α 细胞对葡萄糖的敏感性， 即增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌并增强葡萄糖对胰升糖素分泌的抑制作用， 进而改善高血糖[12-15]。 具有口服吸收迅速、低血糖不良反应少见、抑制剂在低糖时不刺激胰岛素分泌、 有利于调节胰岛功能等优点[16]。 除降糖外还有其他获益，有研究显示其可改善胰岛β 细胞功能、促进伤口愈合、减少骨折风险[17]。据美国的统计资料显示，DPP-4 抑制剂为近年使用率增长最快的降糖药。

阿格列汀作为一种新型的DPP4i 类降糖药， 上市时间相对较短， 是否会加重2 型糖尿病合并心衰患者心衰的风险是备受关注的热点。 EXAMINE 研究是一项大型前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床Ⅲ期研究，共纳入5 380 例患者，研究表明阿格列汀未增加心衰的风险， 阿格列汀组和安慰剂组心衰住院的发生率分别为3.1%和2.9%（HR 1.07，95%CI 0.79～1.46）[18]。另外，对于有心衰病史和/或有心衰标志物异常（BNP 水平升高） 的患者使用阿格列汀也不会导致新发的心衰和心衰恶化。 另一项针对西格列汀在心血管方面风险的大型、国际多中心TECOS 研究，共纳入14 724 例具有心血管病史的2 型糖尿病患者， 结果显示在常规治疗基础上加用西格列汀不会增加主要复合终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需要住院治疗的不稳定性心绞痛）发生率，也不会增加因心衰住院的风险[19]。 然而不同的是，SAVOR-TIMI53 研究提示同为DPP4i 类降糖药的沙格列汀对患者心力衰竭住院率升高[3.5% vs 2.8%，危险比（HR）=1.27，95%CI:1.07～1.51，P=0.007][20]。 VIVIDD 研究（维格列汀心室功能不全糖尿病试验） 也同样提示DPP4i 类降糖药对心功能的不良影响，维格列汀组与对照组患者的左室射血分数比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但左室收缩末期和舒张末期容积显著增大[ΔLVEDV=17.06（4.62，29.52）mL，P=0.007；ΔLVESV=9.44（-0.49，19.38）mL，P=0.062]，提示对心功能有不良预后影响[21]。

该研究选取单用阿格列汀一种降糖药的2 型糖尿病合并心衰的患者为研究对象， 排除了其他降糖药对心功能的影响，同时在观察期间剔除了应用利尿剂或β受体阻滞剂或ARB/ACER、血压或血糖控制不良、冠心病等存在影响心功能因素的病例； 采用Nt-BNP 水平、射血分数（LVEF）、二尖瓣口舒张早期血流速度（E）、二尖瓣口舒张晚期血流速度（E'）、E/E'等指标评价用药前后的心功能变化，实验方法严谨、可靠。 另外，该研究也存在一定局限性:①该研究为单中心单臂研究，非随机对照，样本量偏少；②心脏彩超测得的心功能指标主观性较强， 数值结果存在超声医师的技术水平及临床经验等方面的影响因素；③观察时间较短，需要更长期的随访和临床预后数据分析。

综上所述，该研究结果提示阿格列汀对2 型糖尿病合并心衰患者的心功能影响无显著差异，未增加心衰的风险， 但同时也提示阿格列汀对2 型糖尿病合并心衰患者无明显的心脏功能保护作用。