血清vaspin因子在预测缺血性脑卒中患者血管风险事件复发的价值分析

张自艳， 郭 鹏， 张富慧， 郭 娟， 郝静峰， 王志海

缺血性脑卒中(ischemic stroke,IS)是由颈动脉或椎动脉等脑供应动脉狭窄或闭塞导致局部脑组织灌注减少，引起区域性脑组织坏死的颅脑疾病，是最常见的脑卒中类型，约占脑卒中发生率的85%，致死致残率高，严重威胁国民健康[1,2]。溶栓、抗凝以及降脂是目前临床治疗缺血性脑卒中的主要手段，可有效改善脑组织血液灌注，促进神经功能恢复[3]。然而临床研究表明IS治愈后再次出现缺血性卒中以及心肌梗死等血管风险事件的发生率达11.88%，严重影响预后[4]。因此建立IS治愈后血管风险事件复发的有效预测指标，对于协助医师预判血管风险事件的发生，并采取积极有效预防干预措施具有重要意义。血清内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制因子(vaspin)是与肥胖及代谢相关的脂肪因子，具有胰岛素增敏和抗炎作用[5]。孙小雪等人研究发现IS患者血清vaspin浓度降低，同时与IS疾病严重程度分级具有显著相关性，这提示vaspin参与IS的发生及进展[6]。但血清vaspin因子是否对于IS治愈后血管风险事件再次复发具有预测价值尚不可知。故本研究针对IS患者，探究血清vaspin因子预测血管风险事件再发的价值作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 连续性纳入2016年12月-2018年10月我院确诊的IS患者200例。纳入标准：(1)参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》诊断标准[7]，并经头部影像学确诊为IS者；(2)发病时间到入院时间≤14 d；(3)预计生存期>1 y者；(4)年龄≥18岁，且≤70岁者;(5)知情同意并签字者。排除标准：(1)合并出血性脑卒中以及脑肿瘤等其他脑血管事件者；(2)合并凝血功能障碍以及血液系统疾病者；(3)发病前1 m内存在阿司匹林以及肝素等抗凝药物应用史；(4)合并精神障碍性疾病或无法随访困难者。纳入对象中男性120例，女性80例；年龄34～65岁，平均年龄(55.38±4.56)岁，中位年龄55岁，对应详细临床资料(见表1)。

1.2 方法

1.2.1 基线资料 于入院后24 h内统计研究对象的年龄、性别、体重指数(Body mass index,BMI)、吸烟史、高血压病史以及糖尿病史等基本资料，同时记录患者冠状动脉粥样硬化、慢性心力衰竭以及心律失常等心脏病史。

1.2.2 临床资料 于入院后24 h内检测患者空腹血糖水平(fasting blood-glucose,FBG)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC) 以及高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,H-LDL)等生化指标以及血酶原时间(Prohemozyme time,PT)、活化部分凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time,APTT)和纤维蛋白原(fibrinogen,Fg)等凝血指标，同时采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评价患者的神经功能。此外采用美国TOAST法进行病因分型，即大动脉粥样硬化型(LAA)、心源性栓塞型(CE)、小动脉闭塞型(SAA)、其他明确病因型(SOE)和不明原因型(SUE)。

1.2.3 血清vaspin浓度测定 于入院后24 h内采取IS患者空腹静脉血5 ml，恒温下3500 r/min离心10 min后提取血清，采用酶联免疫吸附法检测患者IS浓度，相关试剂盒由上海酶研生物科技有限公司提供，相关操作参考试剂说明进行。

1.2.4 血管风险事件随访 所有患者经临床常规治疗出院后随访1 y，随访形式为门诊随访及电话随访，随访截止为发生缺血性脑卒中(经头部影像学确诊)、出血性脑卒中(经头部影像学确诊)、心肌梗死(结合心肌损伤标志物、心电图或冠状动脉造影确诊)、皮肤、眼皮或胃肠道有出血事件或死亡等终点事件或1 y，末次随访时间为2019年10月2日。

2 结 果

2.1 基线及临床资料比较 随访出现终点事件或1 y后，共有9人失访，共纳入研究对象200例，其中172例患者未发生血管风险事件，28例患者发生血管风险事件，发生率为14.00%。未发生血管风险事件的患者的年龄、吸烟史、高血压病史、糖尿病史、房颤、LAA、FBG、APTT及vaspin等随访指标与发生血管事件者均具有统计学差异(P<0.05)，其中发生血管事件者的血清vaspin浓度与未发生血管风险事件组相比显著降低，二者显著差异(P<0.05)，而经统计其他基线及临床资料分析发现两组患者无差异(P>0.05)(见表1)。

2.2 血管风险事件的危险因素分析 将单因素分析中差异有统计学意义的指标，即年龄(<60岁=0，60岁=1)、吸烟史(有=0，无=1)、高血压史(有=0，无=1)、糖尿病史(有=0，无=1)、房颤史(有=0，无=1)、LAA(是=0，否=1)、FBG(<6.05 mmol/L= 0，6.05 mmol/L=1)以及vaspin(<0.31 mmol/L=0，≥0.31 mmol/L=1)选为自变量，将IS治愈后是否发生血管风险事件(发生=0，未发生=1)作为因变量，进行多因素Logistic分析发现年龄、吸烟史、糖尿病史、LAA、FBG及vaspin是发生血管风险事件的危险因素(见表2)。

2.3 血清vaspin浓度的预测价值 以血清vaspin浓度为检验变量，以患者随访期间血管风险事件发生情况作为状态变量，绘制如图1所示的ROC曲线，经计算得知AUC为0.8803，最佳切点值为0.314 ng/ml，敏感度为74.2%，特异度为56.6%(95%置信区间:0.859～0.969，P<0.001)(见图1A)。同时以0.314为界限，将所有患者分为vaspin≥0.314 ng/ml组和vaspin<0.314 ng/ml，其中vaspin≥0.314 ng/ml组共有143例，vaspin<0.314 ng/ml组共有57例，绘制Kaplan-Meier曲线发现vaspin≥0.314 ng/ml组的无血管风险事件的生存时间显著高于vaspin<0.314 ng/ml组(χ2=98.184，P<0.001)(见图1B)。

表1 临床随访资料比较

表2 血管风险事件危险因素分析

3 讨 论

缺血性卒中及心肌梗死等血管风险事件是导致IS患者临床治愈后预后不佳或死亡的主要原因，且发病率较高，本文针对IS临床患者随访发现1 y内血管风险事件发生率达14%， 这与国内学者左瑞菊等研究较为一致[4]。同时本研究发现血管风险事件主要为缺血性脑卒中、出血性脑卒中及心肌梗死，这导致患者再次入院治疗，甚至引起死亡。研究表明针对血管风险事件的高危患者采取预防性药物治疗，可降低血管风险事件的发生[8]，因此有效的预测手段对预判IS治愈后血管风险事件的发生和及时干预具有重要临床价值。

A：血清vaspin浓度的ROC曲线；B：血清vaspin浓度的Kaplan-Meier分析

临床证据表明有效控制IS患者血管风险事件发生的危险因素有助于减少治疗后血管事件的发生。本研究通过单因素及Logistic回归分析发现患者年龄、吸烟史、高血压史、糖尿病史、房颤、LAA、FBG以及vaspin均为血管风险事件发生的危险因素，这与王伟英等人研究较为一致[9]。研究表明随着年龄升高1岁，脑卒中复发风险增加4.1%，是血管风险事件发生的危险因素[9]。而吸烟则通过激活血液内炎性因子以及氧化应激途径导致红细胞粘度增加，血管痉挛，参与血栓及动脉粥样硬化的形成[10]。Kim则发现高血压为新发脑出血的独立危险因素，与房颤等因素共同参与栓子脱落等风险过程，通过药物干预稳定血压变异度及纠正房颤可有效降低IS以及出血性脑卒中的发生率[11]。而血糖升高导致红细胞聚集，增加血液黏稠度，促进脑梗死发生，研究发现血糖每升高1 mmol/L，脑卒中复发风险升高7.9%[9]。此外尽管有关TOAST分型与IS治疗后血管风险事件的发生的研究结果尚不统一，但本研究结果提示LAA是血管事件发生的危险因素，其潜在机制可能是LAA导致血管狭窄以及灌注不足等，进而导致器官梗死或出血[10]。因此针对临床治愈的IS患者应积极控制上述危险因素，有助于减少风险事件的发生。

血清vaspin参与动脉粥样硬化进程以及糖脂代谢调控，可抑制炎性因子释放而达到脑功能保护作用[12]。李艳钰等研究表明老年IS患者血清vaspin水平降低，同时提高血清vaspin水平，有助于改善脑血流动力学，促进神经功能恢复[13]。本研究结果发现vaspin在发生血管风险的患者中显著降低，进一步通过ROC曲线发现AUC为0.8803(AUC>0.5，且介于0.7～0.9之间，提示准确性高)。同时计算出最佳切点值为0.314 ng/ml，敏感度为74.2%，特异度为56.6%。这表明早期血清vaspin浓度对于预测血管风险事件的发生具有较高的应用价值。Kaplan-Meier分析发现vaspin≥0.314 ng/ml的无血管风险事件的生存时间比vaspin浓度<0.314 ng/ml者明显延长，这提示vaspin浓度有助于临床医师预测IS治愈后无血管风险事件的生存期。但是研究表明糖脂代谢紊乱也可引起血清vaspin水平降低[14]，同时本研究结果表明出现血管风险事件患者血糖显著升高，而且vaspin在预测血管风险事件的特异度为56.6%，因此vaspin因子变化有可能是血糖紊乱引起，故临床医师应注意辨证。

综上所述，本研究针对IS治愈的患者，通过检测早期血清vaspin浓度预判后期血管风险事件的发生，发现血清vaspin与CSF的发生具有相关性，同时对于预测血管风险事件的发生以及无血管风险事件生存时间具有较高的准确性，为临床医师预判患者预后水平，及时做出干预提供了依据。此外IS患者年龄、吸烟史、高血压史、糖尿病史、房颤、LAA以及FBG均为血管风险事件发生的危险因素，在临床中应注意积极控制。