基于真实世界研究速效救心丸疑似过敏影响因素

谢蓓莉 吕 健谢雁鸣∗孙粼希赵福海王 欢

（1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；2.中国中医科学院西苑医院，北京 100091；3.中国人民大学统计学院，北京 100872）

速效救心丸为《中国药典》 记载的第一个纯中药滴丸制剂，被称为“中华第一滴丸”［1］，其主要组成药物为冰片、川芎等，有活血、行气、止痛等功效，用于预防和治疗冠心病，缓解心绞痛急性发作［2］。该制剂临床应用广泛，除了治疗心血管疾病外，还能缓解偏头痛等多种痛证［3］、内服外敷以治疗带状疱疹［4］等。

临床用药安全的主要挑战之一是药物不良反应，而药物过敏反应作为其特殊类型，发生率占了1／6［5］。药物过敏不仅可能导致皮疹等皮肤损害，严重者还可累及心脑等重要脏器，甚至引起休克死亡，危害性较大，需要临床工作者密切关注患者病情变化及新发症状，快速准确地查明病因，以便及时正确地处理［6］。

虽然关于速效救心丸药物过敏反应的临床报道较少，但仍存在，如河北省文安县卫生局曾报道过因服用该制剂出现皮疹低烧的案例［7］。对于速效救心丸这类临床常用药，其应用越普遍，意味着药物不良反应发生的案例也越来越多。

巢式病例对照研究被证实是一种低偏倚、高效益的研究方法［8］，较适合研究药物过敏反应机制［9］。本研究采用该方法分析速效救心丸发生疑似过敏反应的影响因素，对保障临床用药安全具有重要意义。

1 资料

1.1 来源 本研究数据来源于中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的HIS 大型集成数据仓库，共检索到37 家三甲医院HIS 系统收录的2001 年至2015 年住院病例，与ID 号核对去重后，共有23 575 例纳入分析。

1.2 定义

1.2.1 疑似过敏反应界定 从开始使用速效救心丸到停用该药的时间范围在0～24 h 内，停药后24 h 内使用抗过敏药物（苯海拉明、异丙嗪、扑尔敏、赛庚啶、息斯敏、特非拉丁、地塞米松、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、依巴斯汀、非索非那定、左西替利嗪、葡萄糖酸钙等16 种），用药前与用药过程中均未使用抗过敏药物，并剔除24 h后仍使用抗过敏药、24 h 后重新使用速效救心丸者。

1.2.2 可疑过敏因素界定 ①合并用药为剔除“1.2.1”项下抗过敏药物后的频数前30 位者；②基础疾病以西医为主，选择慢性疾病作为基础疾病（如高血压、糖尿病、高脂血症等）。

2 方法

2.1 类型设计 采用巢式病例对照研究。

2.2 人群分组 将HIS 中使用了速效救心丸分为过敏组（使用速效救心丸，并且发生疑似过敏反应的人群）、对照组（使用速效救心丸，并且未发生疑似过敏反应的人群）。对照组选择方法为在性别相同、年龄不超过±5 岁的匹配条件下，按1∶4 比例对使用速效救心丸，并且未发生疑似过敏反应的人群进行匹配。

2.3 指标观察及可疑过敏因素分析 主要观察年龄、性别、入院科室、入出院西医诊断等患者基本信息和可疑过敏因素。纳入分析的可疑过敏因素共6 个，分别为合并病（频数前30 位）、合并用药（剔除“1.2.1”项下抗过敏药物后频数前30 位的）、年龄分段、性别、住院天数分段、单次剂量分段，并且作为匹配条件的年龄和性别不再纳入分析。

2.4 统计学分析 本研究采用单因素Logistics 回归分析，通过SAS.9.2 软件进行处理。系数的解读参考各变量的“对照”，系数为正表明在该条件下相对于“对照”，发生过敏反应的可能性大，系数为负则恰好相反。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 纳入病例 根据“1.2.1”项下界定标准，发生过敏反应的有179 例，未发生过敏反应（对照组）的有23 396例，再按“2.2”项下方法匹配，最终纳入896 个数据。

3.2 基本信息 179 例过敏患者入院方式以门诊为主，入院病情为一般者占47.95%（82 例）；入住科室以心内科、综合科、神经内科为主，占比分别为30.17%、7.82%、5.59%，频数分别为54 例、14 例、10 例；年龄集中在65～80 岁；性别差异不大；西医诊断频数及占比排前三的分别为高血压（73 例，10.77%）、冠心病（79 例，11.65%）、脑梗死（42 例，6.19%）。

3.3 Logistic 回归分析

3.3.1 合并疾病 表1 显示，在使用速效救心丸患者的合并疾病（频数排前30 位）中不存在差异具有统计学意义（P＞0.05）的数值，故常见的合并疾病与发生疑似过敏反应无显著相关性。

表1 合并疾病对疑似过敏反应的影响

3.3.2 合并用药 表2 显示，速效救心丸合并硝酸异山梨酯发生疑似过敏反应的可能性较小（P＜0.05，系数＜0），并且未发现疑似过敏反应危险因素的合并药物。

表2 合并用药对疑似过敏反应的影响

3.3.3 住院天数、疗程分段、剂量 表3 显示，当使用疗程在8～14 d 或15～28 d 时，患者使用速效救心丸更容易发生疑似过敏反应。

表3 住院天数、疗程分段、剂量对疑似过敏反应的影响

4 讨论

4.1 可疑性过敏反应机制 川芎、冰片是速效救心丸的主要组成成分，两者均被报道过有患者服用后出现皮肤损害等过敏症状［10-11］。速效救心丸虽然仅由上述2 味药材组成，但仍与组方汤剂一样有着丰富作用靶点和机制的特点，现有研究仍不能确定引起患者发生过敏反应的确切原因，可能是因为川芎提取物中川芎醇提、氯仿萃取成分使患者发生Ⅰ型过敏反应，又可能是冰片内砷量过高，超过人体的耐受值（大于2% ／g），抑或是两者协同作用［11］。

4.2 疗程过敏机制 疗程分段8～14、15～28 d 是导致速效救心丸发生疑似过敏反应的影响因素，药物服用时间都超过了7 d，中国中医科学院西苑医院翁维良主任曾归纳过引起中药不良反应的16 种原因，其中就有用药时间过长［12］，可能是导致该药发生疑似过敏反应的原因之一。但也不能忽略另一种可能性——迟发性过敏反应，相较于立即性（即速发性）而言，它因存在或长或短的潜伏期而更为隐蔽，查找原因时也因时间较久远而更困难［13］。目前，尚无明确研究能证明以上2 种可能性的正确性，今后需继续对此进行研究。

4.3 合并用药分析 中西药联用在提高疗效的同时，可减少用药量和不良反应，并缩短疗程［14］。本研究发现，合并使用硝酸异山梨酯是速效救心丸发生疑似过敏反应的保护因素，即可能是两药合用时药效增强，快速缓解患者不适，避免疗程过长这一危险因素。另外，不排除硝酸异山梨酯自身某种药理机制能抵抗中药过敏的可能，在查阅文献时发现，合用该药物是多种药物发生疑似过敏反应的保护性因素，如参麦注射液、参附注射液等［15-16］，其作用原理值得深入探究。

4.4 真实世界研究药物安全性的优势及局限性 真实世界研究理念具有多种优势［17］，一是速效救心丸疑似过敏反应临床少见，而真实世界样本量较大，可为本研究的实现提供了前提；二是容易被患者及其家属所接受，伦理方面的可行性较高［18］。但不能忽略的是，本研究属于回顾性研究，数据的完整性和准确性是突出问题之一［19］，故所得出的结论仍需今后进一步临床实践和药理实验进行证实。

4.5 研究意义 速效救心丸说明书上并未详细描述其过敏反应的表现及注意事项，其原因一是相关临床报道较少，二是中成药在此方面大多有所欠缺。因此，本研究既能指导临床更安全地使用速效救心丸，又能丰富关于该制剂过敏的资源信息，为后续深入考察其过敏机制提供思路。