与炎症性肠病相关的焦虑和抑郁及其干预*

凌方梅 李俊蓉 陈翌东 徐明旸 朱良如

华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科(430022)

炎症性肠病(IBD)分为溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，近年来其治疗手段不断更新。与健康人相比，IBD患者面临着更高的心理障碍风险[1]。近年研究[2]表明，心理障碍可能对IBD的发生、发展造成影响。IBD与焦虑、抑郁等心理障碍有关，两者的作用是双向的，即IBD在促进焦虑、抑郁发生的同时，焦虑和抑郁亦对IBD进展产生了影响[3]。研究[4]指出，启动心理治疗措施不仅对减轻IBD症状有益，亦可降低焦虑和抑郁水平，提升患者生活质量。然而，目前针对IBD患者心理障碍的治疗缺乏统一的共识和指南指导，部分临床医师的认识亦不足。本文就与IBD相关的焦虑和抑郁及其干预作一综述。

一、焦虑、抑郁与IBD的关系

1.IBD相关焦虑和抑郁的比例：IBD患者合并焦虑、抑郁在临床中普遍存在，且与不良结局相关[5]。关于IBD合并焦虑、抑郁的比例，各研究稍有出入。李亚妮等[6]从358例IBD患者中统计得出该群体出现焦虑和抑郁的比例分别为19.6%和27.4%。最近国外一项纳入77项研究的系统性回顾和meta分析显示，IBD患者出现焦虑和抑郁症状的比例分别为32.1%和25.2%。处于疾病活动期患者的焦虑和抑郁症状发生的比例可高达57.6%和38.9%，而缓解期为38.1%和24.2%[7]。在病情较为复杂的IBD患者中，如炎症活动明显、存在营养或外科问题，其发生焦虑和抑郁的比例更高[8]。因此，在规范临床诊疗章程的同时，建议临床医师把握不同患者群体的心理特征，针对性进行心理筛查，向个体化治疗靠拢。病情复杂、疾病活动、有手术史[5]、女性[7]、CD[7]、吸烟[5]人群或许更容易形成心理障碍。

2.焦虑、抑郁参与IBD疾病发展：心理障碍是否为诱发IBD发生的危险因素目前尚缺乏足够的证据支持。近来，Blackwell等[9]的研究显示，早在确诊前9年，IBD患者抑郁的患病率即高于对照组。另一项研究[10]亦发现，IBD患者在诊断前5年的抑郁症和焦虑症的发病率较对照组升高。对于有终生焦虑或情绪障碍的IBD群体，其呈现出确诊年龄年轻化的趋势，且其中79%的患者在确诊前2年发作过焦虑症，54%发作过抑郁症[11]。上述研究说明在部分合并心理障碍的IBD患者中，精神障碍的出现早于IBD疾病的首次活动，使IBD的确诊趋于更早的年龄阶段。

一项纳入152 461名女性人群的前瞻性研究[12]显示，近期出现抑郁症状的女性，其CD的患病风险增加，提示抑郁可能为促进女性CD发展的因素之一。另一项研究[13]对403 665例抑郁症患者进行为期约6.7年的随访，结果显示抑郁症组在随访期间发展为CD和UC的比例为0.05%和0.13%，而对照组仅为0.03%和0.09%(P<0.000 1)。相对于非抑郁人群，抑郁者发生CD和UC的风险分别增加了67%和41%，使用抗抑郁药物对发展为IBD有选择性保护作用，尤其是UC。说明部分患者首次在胃肠科就诊前便已有心理情绪改变，并且诱导疾病恶化，使用心理相关药物干预可影响疾病发生。此外，不健康心理可促进IBD临床活动。伴有中重度抑郁的UC和CD患者发展为中重度疾病活动度的比例分别无或轻度抑郁UC和CD的3.2倍、2.2倍(P=0.008，P=0.022)[14]。

3.焦虑、抑郁对IBD治疗的影响：IBD合并心理障碍可增加IBD疾病复发率、住院率、手术风险，降低服用药物的依从性[5,15-16]。研究[16]表明，抑郁是IBD患者不完全依从使用5-氨基水杨酸类药物的惟一独立预测因子。合并焦虑、抑郁的IBD患者的激素、生物制剂使用率升高[5]。在一项前瞻性研究[17]中，患有抑郁症的CD患者的英夫利昔单抗(infliximab,IFX)诱导缓解率降低，重度抑郁患者再次接受IFX治疗的时间间隔缩短。而治疗时处于抑郁状态与患者中断使用抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)制剂显著相关[18]。由此可见，心理障碍可推动IBD发展，降低治疗的有效性。对于治疗失应答的IBD患者，应考虑其是否合并严重的抑郁症，而非单一地将目光集中于激素、免疫抑制剂或进行升阶梯治疗。

二、IBD发生焦虑、抑郁的机制

1.炎症与免疫反应：焦虑和抑郁的病理生理学涉及炎症和细胞介导的免疫激活。研究[19-20]显示，抑郁患者抑郁症状的进展与炎症水平相关，表现为外周血清白细胞介素(IL)-1、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、干扰素-γ(IFN-γ)、巨噬细胞炎性蛋白-1β(MIP-1β)等细胞因子表达增加。其次，抑郁患者存在T细胞激活，表现为可溶性IL-2受体和sCD8分子水平增加以及具有T细胞活化标记的T细胞比例增加[21]。动物模型亦证明细胞介导的免疫反应与抑郁症样行为的发生有关[21]。JAK-STAT、GSK-3、NF-κB等调节炎症的细胞信号转导与抑郁相关。对促炎细胞因子和上述信号通路的抑制可能会改善抑郁症状[22]。炎性细胞因子在焦虑中的潜在作用未完全明确。但焦虑患者同样具有T细胞功能失调。一项研究[23]显示，焦虑患者Th1细胞和Th2细胞因子存在缺陷，经Th17细胞分化的TNF-α和IL-1表达增加。在广泛性焦虑人群中，血清C-反应蛋白(CRP)、IL-1α、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IFN-γ、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)水平明显升高，说明焦虑者的外周炎性反应增强[24]。

综上所述，与IBD异常免疫类似，抑郁和焦虑分别涉及诸多免疫-炎症反应。因此，从细胞因子和免疫层面分析，IBD与焦虑、抑郁具有共同的病理生理学基础，即促炎细胞因子升高、T细胞活化、免疫失衡。使用维多珠单抗或抗TNF-α可改善中重度IBD患者的情绪[25]，为上述理论基础的合理性提供了进一步的支持。

2.脑-肠轴:大脑与肠道炎症间具有双向联系。精神心理对肠道的免疫调节涉及中枢神经系统、自主神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)系统以及肠黏膜-微生物间的相互作用。

诸多模型尝试探索IBD心理共病的脑肠互动机制。有研究指出，心理困扰可能通过8条途径在IBD中发挥作用[26]：①激活肥大细胞和交感神经系统；②抑制具有抗炎效应的迷走神经；③降低前额皮质活性和增强杏仁核活性；④下调下丘脑CRF系统反应性；⑤调节外周CRF系统平衡；⑥影响肠道微生物区系；⑦诱导HPA轴对应激的反应性增强；⑧促进异常免疫激活和细胞因子产生。在复杂的作用机制下，免疫细胞、神经递质和肠道微生物成为肠道与大脑之间联系的重要桥梁介质。Abautret-Daly等[3]的研究指出，HPA轴被压力激活后产生轴向级联反应，使肾上腺分泌皮质醇进入肠道发挥作用，此是一种内分泌传递。在中枢与肠道间传递双向神经信号的途经还包括脊神经系统和包含传入、传出纤维的迷走神经，其中迷走神经的抗炎作用由烟碱胆碱能受体α-7亚基介导[27]。肠道在接受神经递质后，可产生短链脂肪酸、γ-氨基丁酸(GABA)等介质，进而反向影响神经系统[3,28]。另一方面，肠道上皮通透性增加，细菌产物肠外转移和细胞因子分泌增加，两者共同通过外周循环作用至神经系统，驱动脑内炎症途径[3]。

3.肠道微生物群：微生物及其代谢产物短链脂肪酸、氨基酸、乳酸、吲哚等可通过神经信号、内分泌途径影响肠道黏膜屏障、肠道免疫以及肠道自主神经系统，与中枢组成一个复杂的双向通信循环。现已证实神经调节介质5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素、GABA、乙酰胆碱、儿茶酚胺以及多巴胺均可由肠道微生物产生[29]。肠道微生物可调节小鼠血脑屏障的通透性，参与中枢前额叶皮质神经元的髓鞘形成和杏仁核、海马体的发育[28,30]。因此，肠道菌群失调导致IBD心理障碍的原因可能与损害肠黏膜屏障、调节氨基酸代谢、促进免疫介质和神经递质产生进入中枢等多因素相关。反之，有研究[31]指出，心理压力能增加肠道通透性，促进肠道细菌转移至外周淋巴器官，触发固有免疫反应。

研究[32]显示重度抑郁症患者肠道放线杆菌和类杆菌的相对丰度改变，无菌小鼠经移植重度抑郁症患者的微生物群后可诱导类似抑郁的行为。合并焦虑和抑郁症状的IBD患者，其厚壁菌门和变形菌门相对丰度改变[33]。Gracie等[34]发现益生菌不仅可缓解胃肠道症状，还对IBD相关的焦虑和抑郁情绪有效。然而，目前临床研究尚不足以完全明确微生物疗法在IBD患者相关心理障碍中的作用，尚不能替代精神类药物。

4.其他：抑郁的发病机制亦涉及氧化和亚硝酸化应激(oxidative and nitrosative stress，O&NS)、色氨酸分解代谢(tryptophan catabolite，TRYCAT)。抑郁症O&NS增强与IBD病理生理学基础有相似之处：亚硝酸化增加，一氧化氮和一氧化氮合酶增加等[35]。由色氨酸分解产生的犬尿氨酸和喹啉酸是TRYCAT途径的代谢产物，可诱导焦虑、抑郁的发生。IBD和抑郁症相关的促炎因子均可激活TRYCAT途径，导致犬尿氨酸水平增加，色氨酸减少，进而使5-HT合成减少[35]。此外，焦虑和抑郁亦可能是IBD药物干预的不良反应。一项前瞻性研究[36]显示，49.1%的IBD患者在接受2周泼尼松治疗后发生了情绪变化。

三、IBD患者焦虑和抑郁的诊断评估

国内外关于原发性焦虑和抑郁障碍的诊断标准分为2个体系，分别为DSM-5和ICD-11[37]。准确的临床诊断主要依据患者病史、症状、精神以及躯体检查，并参照精神疾病诊断分类标准而定。临床上，借助可量化的评估工具可筛查和识别心理障碍，包括自我评价量表、临床量表以及结构化的临床医师精神病访谈。但量表不能取代临床医师精神病访谈的诊断地位。目前临床上较常见的量表包括抑郁筛查量表(PHQ-9)、抑郁自评量表(SDS)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)等。由美国国立卫生研究院开发的患者报告结局测量信息系统(PROMIS)可评价焦虑和抑郁的异常情绪和行为，已在IBD领域中展开应用[38]。

躯体疾病所致的心理障碍的定义指出，该心理障碍需是由该躯体疾病的病理生理异常导致，通常具有比较直接的因果关系[37]。目前尚无证据表明可将IBD相关的焦虑和抑郁划为躯体疾病所致的心理障碍一类。当考虑为IBD相关的焦虑和抑郁时，其心理异常不能用其他原发性心理障碍或药物所致的焦虑、抑郁所解释，尤其是在应用糖皮质激素的患者中。

四、干预

1.IBD焦虑和抑郁筛查：焦虑和抑郁是IBD最常见的心理障碍，应作为筛查重点。消化专科医师应准确把握焦虑症和抑郁症的概念和诊断。为简化流程提高筛选效率，可在初次诊断和疾病活动时对患者进行简单标准的访谈或采用措辞简单的自我报告表进行初筛。

2.药物治疗

①精神类药物：治疗焦虑和抑郁的常见药物有5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素受体再摄取抑制剂(SNRI)、三环类抗抑郁药(TcA)等。抗抑郁药物可能通过改善情绪、减少促炎细胞因子产生、下调NF-κB表达以及增强迷走神经的抗炎性来发挥有益效应。Frolkis等[13]在40万余例偶发性抑郁症患者的研究中发现，使用SSRI、TcA分别使UC的发生风险比降至0.46和0.59，CD降至0.63和0.77。有研究[39]坚持给予伴有焦虑或抑郁的IBD患者6个月抗抑郁药物治疗,结果显示患者焦虑、抑郁、疾病活动性、生活质量以及性功能均改善。近年，一项纳入42 890例IBD患者的研究[40]提示，抗抑郁治疗可使IBD升阶梯治疗、复发、住院和手术的风险降低。但不乏相互矛盾的结果，一项随机对照试验表明，氟西汀对改善IBD患者的生活质量、焦虑和抑郁症状无益[41]。因此仍需更长随访期和更大样本量的队列研究以探究抗抑郁药是否可作为IBD常规治疗的辅助方案。另一方面，使用抗抑郁药需警惕药物相关不良反应，如消化道反应、性功能减退、嗜睡、疲劳、头痛、失眠、体质量增加，甚至自杀。据统计，33.3%的患者对不良反应不满，8.7%的患者由于不良反应而停药[39]。其次，药物成本高、服用药物种类繁多、停药后复发亦是IBD医患决策的考虑因素。

②“抗炎”治疗：如前所述，异常的免疫激活与IBD和焦虑、抑郁的发生有关，抗炎有待成为心理困扰治疗的新方向。Gray等[42]对9例CD患者抗TNF-α治疗前后的情感认知进行评估发现，抗TNF-α治疗可降低内脏敏感性，改善与边缘(杏仁核)功能改变有关的隐性认知-情感偏向。动物模型证实TNF-α阻断剂与丙咪嗪的抗抑郁效应相似，可减少应激诱导的抑郁样行为[43]。同样，使用维多利单抗治疗的111例IBD患者的焦虑、抑郁状态和睡眠质量在第6周较基线有所改善[25]。鲜有其他生物制剂对IBD心理共病的潜在效应的研究。

3.心理干预：心理干预治疗IBD焦虑、抑郁的疗效未得到完全证实。McCombie等[44]进行的系统性回顾发现，部分研究证实心理干预可减少焦虑症状，部分研究证实心理干预对抑郁有积极效果，表现为IBD的复发率、住院率、疼痛、疲劳以及用药依从性均获得改善。目前应用于IBD心理障碍的心理干预有行为认知疗法、肠道定向催眠疗法、迷走神经刺激、正念疗法等。心理干预的种类繁多，目前尚未制定出受益最大化和标准化的干预形式，因此IBD患者合并焦虑、抑郁的最佳干预措施仍需大量研究探索。在此过程中，有必要将IBD患者的个体化效应差异纳入考虑范围。

五、结语

IBD合并焦虑、抑郁的发生率较普通人群高，尤其是病情复杂和活动期患者，可能具有更消极的疾病进展和更差的治疗效果。关于IBD合并焦虑和抑郁的病理生理学机制尚未完全阐明，主要与炎症、免疫激活和脑-肠轴相关。目前正处于心身因素如何影响IBD发展的探索阶段。尽早实现焦虑和抑郁的早期筛查 ，给予适当的心理治疗和精神类药物可降低焦虑和抑郁水平，提升患者生活质量。而未来的研究重心可聚集于心理困扰是否为IBD致病的危险因素，以及采取何种方式干预可获取IBD背景下治疗心理困扰效益的最大化。后期需胃肠病学家、精神科医师以及护理团队共同努力，结合患者的观念，探索制定规范统一的IBD合并心理问题的治疗方案。