阿帕替尼治疗放射性碘难治性与高度侵袭性甲状腺癌的研究进展

詹 灵 综述 邱伟华 审校

（上海交通大学医学院附属瑞金医院外科，上海 200025）

甲状腺癌是内分泌系统常见的恶性肿瘤，以分化型甲状腺癌常见。虽然手术切除、131I治疗及促甲状腺素抑制等标准治疗预后较好，但仍可发生肿瘤局部复发、颈淋巴结或远处转移，部分病人甚至进展为放射性碘难治性分化型甲状腺癌（radioactive iodine refractory differentiated thyroid carcinoma,RR-DTC）[1]。甲状腺髓样癌 （medullary thyroid carcinoma,MTC）是起源于甲状腺滤泡旁细胞的恶性肿瘤。尽管MTC仅占所有甲状腺癌的3%～8%，但占甲状腺癌相关死亡的13.4%[2]。甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma,ATC）是致命的恶性肿瘤之一，具有增殖快、早期出现甲状腺外侵润和远处转移等特点，是甲状腺癌相关死亡的主要原因。半数以上的病人诊断时已为晚期ATC[3]。低分化甲状腺癌（poorly differentiated thyroid carcinoma，PDTC）形态和临床表现通常被认为是滤泡细胞源性甲状腺癌进展模型的中间环节，介于DTC和ATC之间，具有强侵袭性。超过一半的病人出现局部浸润性甲状腺外疾病，颈淋巴结转移的比例高达50%～85%，远处转移占疾病相关死亡的85%[4]。RR-DTC和这些高度侵袭性甲状腺癌的共同特点是具有较强的侵袭性，早期易发生淋巴结和血管转移，手术与131I治疗等传统治疗效果差，因此亟待探索新的治疗方法和药物。

肿瘤生长和转移过程的一个关键特征是异常血管的生成，血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor,VEGF）通路在其中起着关键作用。VEGF受体 （VEGF receptor,VEGFR）是参与该通路的关键信号受体。90%以上的甲状腺癌病人中可观察到VEGF-A、VEGFR1和VEGFR2的过度表达。VEGFR的激活促进内皮细胞增殖和存活，增强内皮细胞迁移和侵袭，从而增加血管通透性，通过激活PI3K/Akt通路促进肿瘤血管生成和血液供应[5-6]。VEGF和VEGFR的过度表达与甲状腺癌的肿瘤生长率、微血管密度、肿瘤转移潜能和病人预后不良相关[7]。抑制肿瘤血管生成、破坏现有肿瘤血管系统，为肿瘤靶向治疗提供新的治疗策略。近年来抗血管生成药物已在RR-DTC和高度侵袭性甲状腺癌治疗中取得显著进展[8-9]，但治疗价格昂贵、不良反应较大、疗效不稳定和耐药机制不明等因素，使甲状腺癌抗血管生成靶向治疗的新药研发和治疗模式仍需深入研究。

阿帕替尼高选择性结合并抑制VEGFR2[10]，抑制VEGF刺激的血管内皮细胞迁移和增殖，降低肿瘤微血管密度，抑制肿瘤的进展和转移[11-12]。有研究证实其在血供丰富的恶性肿瘤治疗的有效性和安全性[13]。在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，阿帕替尼的应用正扩展到晚期胃癌、非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）、乳腺癌和肝细胞癌等[14-18]。目前阿帕替尼治疗RR-DTC和高度侵袭性甲状腺癌抗血管生成治疗的临床研究正在进行中。本文初步总结现有临床研究结果。

阿帕替尼治疗RR-DTC和高度侵袭性甲状腺癌的初步疗效

RR-DTC和高度侵袭性甲状腺癌重要的病变特点之一是迅速而严重地侵犯腺周局部重要组织和器官，如喉返神经、气管、食管、喉、咽或颈部大血管，快速进展为不可切除性肿瘤，使根治性手术甚至姑息性减瘤手术都成为治疗挑战。阿帕替尼具有快速反应性和高效性，能迅速有效地减轻肿瘤负荷，缓解局部压迫症状，使其可能作为术前新辅助治疗。Zhang等[19]报道1例严重侵犯颈部与胸部交界处食管的局部晚期DTC病人。术前评估认为难以安全、彻底地手术切除。接受阿帕替尼治疗6周后，CT检查显示肿瘤由56 mm×37 mm显著缩小至29 mm×26 mm。停药10 d后，通过颈部切口成功完成肿瘤完全切除，无食管漏等严重并发症发生。术后1年随访，未见肿瘤复发或转移。新辅助治疗可潜在降低肿瘤侵袭度和手术切除后残留疾病的风险，为不能手术的甲状腺癌治疗提供一种新思路，使肿瘤完全、安全切除成为可能。林岩松等[20]研究分析10例RR-DTC病人经阿帕替尼治疗后，在血清学、CT影像学检查和肿瘤代谢特征方面观察到快速而显著的疗效。8例（80%）治疗2周后即出现甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）下降，下降率为21.0%。治疗8周后Tg降低达81.4%。肿瘤直径由（38.8±15.7）mm缩小至（22.8±8.1）mm。该研究中疾病控制率为100%，客观缓解率为90%。与之前报道的索拉非尼或乐伐替尼的研究结果相比，近期缓解率更高，进一步证明阿帕替尼在RR-DTC中的应用前景[8-9,20]。

放、化疗对晚期MTC疗效有限，使用VEGFR抑制剂阿帕替尼可能成为治疗晚期MTC的新选择。Cai等[2]报道1例MTC术后复发伴肺门、纵隔淋巴结及双侧肺转移的病例。接受口服阿帕替尼治疗500 mg/d后，血清癌胚抗原和降钙素浓度持续下降，治疗后1、2和3个月的CT复查均显示肺转移显著减少。研究显示，1例广泛转移的MTC病人接受索拉非尼靶向治疗（400～600 mg/d）1.5年后，未能缓解肿瘤转移。改用阿帕替尼治疗后第8周，CT复查中观察到病情稳定，血清降钙素和癌胚抗原浓度显著降低。治疗16周后，病人获得部分缓解并持续9周以上[21]。

ATC恶性程度高，美国癌症联合委员会将所有ATC病例归为Ⅳ期[22]。由于快速复发，ATC-Ⅳb和Ⅳc期病人难以从根治性切除包括喉切除术和食管切除术中获益[23-24]。Niu等[25]报道1例125I粒子植入和阿帕替尼联合治疗晚期ATC的病例，肿瘤缩小，13个月的随访中，病人病情稳定。Cheng等[3]报道1例晚期ATC病人经阿帕替尼治疗4周后，肿瘤明显缩小。颈部CT检查证实病情稳定，转移淋巴结缩小，持续效果和总生存期分别超过30周和41周。对于常规治疗方法难以获得满意疗效的RR-DTC和高度侵袭性甲状腺癌病人，通过更大的样本量临床验证后，阿帕替尼快速和持续的疗效可能使其成为RR-DTC和高度侵袭性甲状腺癌一种新的治疗策略。

阿帕替尼的不良反应

阿帕替尼具有可接受和可管理的安全性，不良反应大多为轻、中度[15]，常见的手足综合征和高血压不良反应为剂量限制性毒性。10例接受阿帕替尼治疗的RR-DTC病人，9例出现手足皮肤反应，其中5例患有3级手足综合征，导致第3周至第5周停药。停药1周后手足综合征降至1级。所有不良反应均可控，大部分病人耐受良好[20]。不良反应会降低病人的治疗依从性和生活质量。研究显示阿帕替尼250 mg/d与500 mg/d的疗效相当，且总体不良反应和3级以上不良反应的发生率显著降低[26]。因此，在治疗早期可通过调整剂量以平衡疗效和不良反应，并使用其他支持治疗降低不良反应的严重程度。1例MTC病人经阿帕替尼治疗2个月后出现二级高血压，口服药物伊贝沙坦后达到良好的血压控制，随访中病人一般情况稳定[2]。研究比较阿帕替尼750 mg与500 mg两种剂量治疗RR-DTC的安全性。两种剂量方案在缩小肿瘤体积和降低Tg水平上差异无统计学意义。初始剂量为750 mg的病人表现出更有利的总生存期和客观缓解率，但差异无统计学意义[27]，且因药物不良反应导致的治疗中断和高达100%病人剂量减少，影响了治疗的可持续性。考虑到500 mg初始给药方案较少的药物不良反应和较低的成本，可能比750 mg方案更安全、更经济。750 mg方案中近期明显的疗效可能适合作为局部晚期病人术前的短期辅助治疗剂量[28]。另1例MTC病人接受阿帕替尼（500 mg/d）治疗1周后出现手足皮肤反应。3周后加重至2级。27周后因无法忍受皮肤疼痛停药2周。调整药量为250 mg/d维持治疗到第40周，血清降钙素和癌胚抗原水平略有升高，但部分缓解疗效仍持续[21]。整体而言，阿帕替尼仍存在一定的不良反应，部分病人需减量甚至停药。因此，理想的起始剂量、不良反应监测、治疗窗和剂量修正等治疗模式仍需进一步研究。

阿帕替尼抗甲状腺肿瘤血管生成治疗的可能增效机制

虽然目前临床试验已初步证实阿帕替尼在治疗RRDTC和高度侵袭性甲状腺癌的有效性，但单独使用阿帕替尼靶向治疗药物不良反应较大，且易导致耐药。因此，多种增效和抗耐药联合治疗模式正在研究中。

细胞凋亡和自噬机制在调节细胞存活和维持细胞内环境稳定方面非常重要。笔者研究发现，阿帕替尼通过抑制Akt/GSK3β/ANG信号通路来降低血管生成素的表达，抑制ATC细胞的血管生成，阻断G0和G1细胞周期进程，诱导肿瘤细胞凋亡，以剂量和时间依赖的方式抑制肿瘤细胞增殖[29]。并通过Akt-mTOR途径下调p-Akt和p-mTOR信号诱导ATC细胞自噬和凋亡，抑制阿帕替尼的自噬作用可显著增强其抗癌作用。因此，阿帕替尼与自噬抑制剂联合应用有望改善疗效[30-31]。

已有体内、外研究证实阿帕替尼联合化、放疗具有协同抗肿瘤作用。在小鼠鼻咽癌模型中，阿帕替尼单独给药可抑制肿瘤生长，降低微血管密度，促进肿瘤细胞凋亡。阿帕替尼联合顺铂治疗后显著降低VEGFR2表达，增强对肿瘤生长抑制，延长生存时间，增加细胞凋亡率[32]。同样，阿帕替尼联合放疗可增强抗血管生成作用，从而增强抗肿瘤作用[33]。Li等[34]的研究发现，在体内、外阿帕替尼均能显著增强吉非替尼对表皮生长因子受体 （epidermal growth factor receptor,EGFR）酪氨酸激酶抑制剂耐药的NSCLC抗肿瘤作用。在异种移植模型中，联合给药比单一给药更能延缓肿瘤的生长，并能更好地抑制EGFR和VEGFR2的活化，抑制肿瘤微环境中重要的促血管生成因子CD31和VEGF-A的表达。甲状腺癌治疗研究显示，顺铂可显著抑制甲状腺乳头状癌细胞TPC1的存活、迁移和侵袭能力，并刺激TPC1细胞凋亡。联合阿帕替尼治疗后通过VEGFR2-Akt-mTOR途径进一步增强顺铂对TPC-1细胞的抗肿瘤作用[35]。

多药耐药（multidrug resistance,MDR）是肿瘤细胞对多种结构和机制不同的抗肿瘤药物交叉耐药的现象，是肿瘤治疗的主要障碍。ABC转运蛋白家族被认为是肿瘤细胞中重要的MDR转运体。许多研究表明ABCB1的过度表达与癌症病人的化疗反应差和总体生存率较低相关。MDR转运体抑制剂可使MDR的癌细胞对抗癌药物重新敏感。目前针对特定的晚期癌症进行临床试验。研究显示，阿帕替尼可逆转肿瘤细胞中ABCB1介导的MDR。通过直接抑制ABCB1的转运功能，增加化疗药物的细胞内浓度，增强化疗药物抗肿瘤作用。因此，阿帕替尼与抗癌药物的联合应用在克服化疗耐药性方面非常有前景[36-37]。

小 结

鉴于RR-DTC和高度侵袭性甲状腺癌预后差、治疗选择有限，阿帕替尼的初步临床研究结果提供一种新的治疗。在此基础上，深入研究阿帕替尼抗血管生成治疗机制的调控网络，设计更好的治疗模式，以减少不良反应和耐药的发生。