青少年分化型甲状腺癌的诊治：从陌生到规范

王卓颖， 史 苑， 郭 凯， 钱 凯

（上海交通大学医学院附属仁济医院头颈外科，上海 200001）

分化型甲状腺癌 （differentiated thyroid carcinoma，DTC）是一类常见的内分泌系统恶性肿瘤。其中18岁以下儿童及青少年 （children,adolescent and young adult，CAYA）DTC占 DTC病人的 1.8%～5.0%，发病率呈现逐年升高趋势。

陌生之源

CAYA-DTC常因颈部肿物或持续肿大的淋巴结就诊中发现，可伴有不同程度的声嘶或吞咽困难。尽管报道其总体生存率高，但患儿往往呈现淋巴结和远处转移多、复发率高、无病生存短、并发症发生较显著等特点[1-2]，较成人病情严重。

儿童甲状腺结节发病率低，但恶性率远高于成人。超声为最重要的辅助检查。CAYA-DTC的图像特征与成人大致类似，表现为边缘不清、实质占比多、纵向生长、内部微小钙化等[3-4]。但基于成人的ACR-TIRADS分级系统尚不能完全适用于青少年的评估，可能导致22.1%恶性结节漏诊[5]。同时，桥本甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）在 CAYADTC中占44%，明显高于正常人群（1%～3%）[6]。与肿瘤外侵和远处淋巴结转移有一定关联[7-8]。儿童和青少年HT的发生会干扰对结节形态的描述，加大良、恶性鉴别的难度。

此外，现行的细胞学Bethesda分类在这些特殊病人中的表现也不尽如人意。从已知的资料看，对于相同的穿刺细胞学分级，CAYA的恶性风险较成人更高。回顾性研究中BethesdaⅢ结节的恶性率可高达75.0%[4]。在实际临床工作中，当成年病人细针穿刺（fine-needle aspiration，FNA）细胞学诊断不明确时，分子诊断如BRAFV600E基因突变检测能大大提高术前诊断的准确度。但相较成人DTC极高的BRAFV600E突变比例，CAYA-DTC中的阳性率仅19.0%～30.6%[9-10]。因而常规分子检测的阴性结果尚不足以排除恶性可能。

由于CAYA-DTC的总体发病率在儿童恶性肿瘤中占比较低，儿科医师对甲状腺癌的诊断和治疗经验不足。成人甲状腺专科医师因医院执业范围的限制，接诊CAYA-DTC的病例数普遍较少，对CAYA-DTC的临床特点认识不够，也缺乏大样本的临床研究。因此，以往对CAYA-DTC病人均采取与成人一致的诊治手段，导致一定程度上的治疗不足，尤其表现在国内患儿的全甲状腺切除比例和术后放射性核素治疗比例要明显低于国外研究[11]。

随着诸多临床研究的开展，继2015年美国甲状腺协会儿童甲状腺结节和分化型甲状腺癌临床指南发表后，国家儿童医学中心等机构结合国内的实际研究于近年发布中国版专家共识[12]，规范了CAYA-DTC的诊治。

规范之路

一、规范辅助检查诊断

来源于环境或其他放射性检查及治疗的放射线暴露是CAYA-DTC已知的最重要危险因素[13]，因此接诊患儿时应详细采集相关病史，同时注意是否有甲状腺癌家族史和一些可能累及甲状腺的遗传病史，如APC基因相关息肉病、DICER1基因突变综合征等。CAYA-DTC的诊断以体格检查和超声检查为主，并结合促甲状腺素、降钙素、癌胚抗原等血清学指标。超声检查甲状腺弥漫性改变及甲状腺过氧化物酶和（或）抗球蛋白抗体水平升高提示HT。对于体积大且固定的甲状腺肿块，还需在术前采用颈部增强CT或MRI检查了解侵犯范围及与相邻结构的位置关系，评估气管受压程度和声带活动度。

CAYA所有甲状腺可疑恶性结节都需行FNA检查明确诊断[14]。当穿刺结果不能确定时，国内、外指南和专家共识均不推荐重复FNA检查，而是保持谨慎行甲状腺腺叶及峡部切除，根据术中冷冻病理检查报告再作进一步处理。根据最终的病理诊断如肿块是否外侵、是否有广泛的淋巴结及远处转移，可对术后颈部疾病持续和（或）远处转移的危险度分层并制定合理的系统治疗方案。

二、规范手术范围和并发症发生的管控

甲状腺全切除术是CAYA-DTC的首选治疗，减少局部复发，有利于术后放射性核素治疗的选择，使得专科医师通过监测血清球蛋白（thyroglobulin，Tg）和（或）Tg抗体的水平随访病情。当病灶局限于单侧腺体且不伴有淋巴结转移时，也可选择腺叶或腺叶+峡部的手术方式，并辅以术后密切随访。在术前发现明显腺体外侵犯和（或）局部转移时，应常规行中央区淋巴结清扫。若病灶局限在单侧，则可由术中情况决定是否同时清扫对侧中央区淋巴结。当发现可疑转移的淋巴结时，必须获得FNA细胞学病理依据或参考洗脱液Tg水平后整体清扫Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴb区域。不推荐预防性颈侧区淋巴结清扫。

由于切除范围较大，5%～15%患儿可能出现暂时或永久性甲状旁腺功能减退。在精细解剖的基础上，通过术中自体移植和术后连续检测血钙及全段甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）能减少并提前发现可能的低钙血症。对同时行甲状腺全切除术和中央区淋巴结清扫的病人，还可给予经验性早期补钙。颈部神经解剖复杂，可在10岁以下、行淋巴结清扫或二次手术患儿使用神经监护装置，在一定程度上降低喉返神经和喉上神经外支的损伤，保护患儿的正常发声功能。

三、规范术后管理

CAYA-DTC分化程度高，在促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）刺激下可加速疾病进展。因此，对术后患儿均应采用抑制治疗，并结合诊断性131I全身显像及TSH刺激状态下的Tg水平动态评估放射性核素治疗的必要性[15]。根据CAYA复发风险分层，中、高危患儿术后口服左旋甲状腺素片的TSH控制目标为0.1 mU/L，低危为0.1～0.5 mU/L。由于长期医源性亚临床甲亢会影响儿童体格生长和认知发育，在随访一段时间后需根据疾病是否持续，适当放宽TSH抑制目标。

研究报道，CAYA-DTC远处转移率为6.0%～24.6%，其中76.4%在确诊DTC后的2年内发现。以肺转移最常见，部分合并骨、脑、肝、肾和肾上腺转移灶。虽然大部分微小病灶对放射性碘摄取较好[16]，但往往疾病持续，超过90%伴有远处转移的患儿可终生带瘤生存[17]。目前，关于放射性核素的疗效预测标志物和最高推荐剂量尚缺乏明确的研究证据，治疗性131I的剂量在CAYA中仅参照成人剂量标准换算。因此仍应由经验丰富的医师确定，随访中需注意相关肺纤维化疾病、第二原发癌等风险[18]，避免治疗相关不良反应。

未来之望

随着对CAYA人群不断深入的研究，权衡治疗风险与生存获益，探索器官保留可能性等问题，为CAYA-DTC的手术范围和治疗方法带来新的讨论话题。日本Sugino等[19]分析153例患儿的治疗和随访，发现临床N分期、肿瘤外侵和（或）转移淋巴结超过10枚为10年无病生存的危险因素。在低风险（0个危险因素）组全甲状腺切除率仅有12%的情况下，患儿10年无病生存率也超过90%。提示术前评估和危险分层的重要意义。目前，对于CAYADTC的认识仍局限于临床表现，对发病机制和疾病进展的分子生物学机制及靶向治疗的研究相对欠缺。一些已知的分子标志物如RET融合基因等突变，与临床表现的严重程度及预后的相关性，仍需进一步研究[20]。笔者回顾既往收集217例CAYA-DTC的资料，发现HT对于患儿复发风险的显著意义，又通过转录组测序发现免疫相关基因及免疫细胞浸润的显著差异，提示免疫调节在CAYA-DTC中的潜在作用[21]。

现今，越来越多的学者已关注到CAYA-DTC诊治的特殊性和挑战性。中华肿瘤学会即将发布CAYA-DTC核医学诊治中国专家共识。未来需更多研究来建立CAYA-DTC的超声检查评估、病理分级、分子诊断、治疗策略的新体系，进一步从规范诊疗向精准化防治迈进。