伴关节挛缩的遗传性肌肉病

孙晓晗，崔丽英

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院神经科，北京 100730

关节挛缩在神经肌肉疾病(neuromuscular disor-der,NMD)中并不罕见，是由于病变累及肌肉和筋膜所致，一般病情进展缓慢。关节挛缩可以是局灶性跟腱挛缩，也可能广泛累及肘、腕、手指、脊柱和髋关节。NMD引起的关节挛缩需与原发性骨关节疾病(畸形、错位、风湿病)相鉴别。

关节挛缩分为先天性和后天性，先天性关节挛缩的特征为患儿出生时有2个及以上关节受累的非进行性关节挛缩。大部分先天性关节挛缩是由于各种NMD导致的胎儿运动不能所致[1]。在多种基因突变导致的先天性肌营养不良(congenital muscular dystrophy,CMD)中，可存在早发性关节挛缩，2岁前即可伴有严重的肌无力以及肌肉活检证实的肌营养不良等病理改变。某些先天性肌病(congenital myopathy,CM)和先天性肌无力综合征(congenital myastheniasyndrome,CMS)也会在患儿出生时或出生后不久出现关节挛缩。在进行性肌营养不良中，关节挛缩通常始于且局限于踝关节，后期可出现多个关节挛缩和脊柱畸形。本文将临床较常见的伴有关节挛缩的遗传性肌肉病进行梳理和总结，以期协助临床医生更深入地认识该病。

1 胶原纤维病Ⅵ型

Ⅵ型胶原纤维是骨骼肌细胞外基质的主要胶原蛋白亚型，发挥结构支持的作用。Ⅵ型胶原蛋白由α1、α2、α3肽链组成，通过三螺旋结构形成异源性单体，有活性的Ⅵ型胶原蛋白是一种四聚体。胶原纤维病Ⅵ型主要包括Ullrich型先天性肌营养不良(ullrich congenital muscular dystrophy,UCMD)和Bethlem肌病(bethlem myopathy,BM)，其致病基因COL6A1、COL6A2和COL6A3分别编码肽链α1、α2、α3，基因突变导致肌间质Ⅵ型胶原蛋白不同程度缺乏。由于Ⅵ型胶原蛋白在关节软骨亦有表达，故该病直接造成关节软骨损害，表现为关节挛缩。不同的致病基因突变导致胶原纤维病Ⅵ型的病情严重程度差异较大，其中以UCMD病情较重，而BM病情较轻。目前通常以能否获得稳定的行走能力来区分此两种表型。胶原纤维病Ⅵ型的临床表现包括近端关节挛缩、远端关节松弛、毛囊角化症、异常瘢痕形成(瘢痕疙瘩或者萎缩瘢痕)以及手足掌面皮肤柔软，心肌以及中枢神经系统不受累。血清学检测肌酸激酶正常或轻度升高。肌电图多为肌源性损害或无异常，也可出现非典型的神经源性损害[2]。肌肉活检提示肌营养不良样肌源性损害，部分肌纤维萎缩，多数结构清晰，无明显变性坏死、肌膜增厚或肌纤维间胶原结缔组织增生。上述病理特点与该病肌细胞自身无原发损害、肌纤维破坏继发于周围结缔组织病变的发病机制相符。

1.1 Ullrich型先天性肌营养不良

UCMD主要为常染色体隐性遗传，发病机制为2个等位基因全部失能，无法形成正常的Ⅵ型胶原蛋白。在新生儿期发病，表现为远端关节松弛及近端关节(膝关节、肘关节)挛缩、先天性髋关节脱位、马蹄内翻足、先天性斜颈、脊柱畸形等[3]。随病情进展，关节挛缩逐渐替代关节过度松弛。成年UCMD患者有时可遗留远端指间关节过度松弛。由于逐渐加重的关节挛缩及肌无力，UCMD患者运动功能逐渐减退，通常在约35岁时症状已非常明显且可能丧失行走能力。重型UCMD患者不具有行走能力，但通常表现为运动发育延迟。脊柱后侧凸常见，严重病例可能需行脊柱手术。UCMD患者最大肺活量明显下降，导致夜间通气不足，且通气不足可能在运动能力丧失前出现，患者夜间需佩戴呼吸机。

1.2 Bethlem 肌病

BM主要为常染色体显性遗传，发病机制为异常获能的Ⅵ型胶原蛋白组分干扰Ⅵ型胶原纤维网络所致。典型的BM患者症状较轻，可生育后代。病情较重的BM病例可出现新生儿肌张力减退、先天性斜颈、马蹄内翻足等[4]，也可表现为运动发育迟缓、远端指间关节过度松弛，但较少见。绝大多数BM患者在儿童期表现为轻度肌无力、体育运动表现不佳，病变早期出现关节挛缩，通常累及肘关节、跟腱和腕部。关节挛缩可出现于10岁前，作为首发症状出现，呈进行性加重，逐渐累及膝关节、肩关节等近端关节。弓形足及马蹄内翻足可能需支具甚至手术治疗。脊柱侧凸通常较轻微，无需手术治疗[3,5]。肌无力一般累及近端肌肉，症状较轻，在儿童期及青年时期相对稳定，40岁以后逐渐加重，直至老年期才导致无法行走。BM也可导致远端肌无力，累及手部及腕部。BM患者通气功能障碍进展缓慢，少数病例需夜间佩戴呼吸机。与UCMD类似，BM也可累及皮肤，表现为瘢痕疙瘩，手足掌面皮肤柔软。BM临床表现的严重程度有较大差异，有些患者仅表现为指屈肌腱及跟腱的挛缩，伴轻微无力；有些患者出生时即有软婴综合征表现。在同一家族内部也存在明显的异质性。基因检测及皮肤成纤维细胞培养后行Ⅵ型胶原蛋白免疫荧光染色有助于发现无明显临床症状的BM患者[6]，从而早期诊断。BM患者肌肉MRI具有特征性改变，即股四头肌外侧呈周边脂肪替代、中心保留[7-8]。肌肉病理方面，由于BM患者的Ⅵ型胶原以功能改变为主，蛋白量上改变不明显，因此BM肌病患者Ⅵ型胶原纤维免疫组化表现与健康人无异，无法用于确诊。

2 Emery-Dreifuss肌营养不良

Emery-Dreifuss肌营养不良(Emery-Dreifussmus-cular dystrophy,EDMD)致病基因主要包括EMD、LMNA、SYNE1和SYNE2，其分别编码Emerin(X连锁隐性遗传，EDMD1)、核纤层蛋白A/C(lamins A/C)(常染色体隐性或显性遗传，EDMD2、EDMD3)[9]和nesprin1、nesprin2(常染色体显性遗传，EDMD4、EDMD5)。基因突变破坏了核膜的完整性，导致相关蛋白表达异常，但EDMD的具体发病机制尚不明确。此外，FHL1基因突变也能导致EDMD (EDMD6)，将在下文FHL1基因相关肌病(four-and-a-half-Lim protein 1gene related myopathy,FHL1-RM)中予以阐述。

EDMD的特征为早期明显的关节挛缩，肱腓型肌病，以及心脏受累。关节挛缩一般在肌无力之前出现，主要累及肘部、跟腱以及后颈部肌肉，从而引起屈颈受限、脊柱僵硬，导致脊柱强直综合征。肌无力和肌萎缩进展缓慢，早期主要累及肱旁肌和腓骨肌，呈肱-腓分布，随后扩展至肩胛带肌及骨盆带肌。心脏受累是最严重的并发症，表现为心悸、晕厥、充血性心力衰竭，以及窦房传导阻滞、房室传导阻滞等各型心律失常。EDMD的肌无力症状在30岁前进展缓慢，但随后进展迅速。女性EMD基因突变携带者由于emerin蛋白表达水平低下，可仅表现为肌无力，伴或不伴关节挛缩，也可表现为不同程度的心脏传导阻滞，需置入心脏起搏器。EDMD患者血清肌酸激酶轻至中度增高，肌电图多显示肌源性损害，心电图可发现心律失常，心脏超声示心功能异常，肌肉病理缺乏特异性改变。

EMD基因突变导致的EDMD (EMD-EDMD)和LMNA基因突变导致的EDMD (LMNA-EDMD)的临床表现存在差异。EDM-EDMD患者的首发症状多为关节挛缩，而LMNA-EDMD患者的首发症状多为肌无力[10]。LMNA-EDMD的症状更重，患者可能丧失行走能力；而EMD-EDMD的临床症状相对较轻，仅少数患者无法行走。此外，LMNA-EDMD更易出现扩张型心肌病、恶性室性心律失常和猝死。LMNA-EDMD还可出现Dunnigan综合征[11]，表现为脂肪萎缩、胰岛素抵抗、高三酰甘油血症、多囊卵巢综合征。

LMNA基因突变除可引起EDMD之外，还可引起其他的NMD及心肌病，主要包括肢带型肌营养不良1B型(limb-girdle muscular dystrophy 1B,LGMD1B)、扩张型心肌病伴心脏传导障碍(dilated cardiomyo-pathy with conduction system disease,DCM-CD)[12]、核纤层蛋白A/C相关的先天性肌营养不良(lamin A/C related congenital muscular dystrophy,L-CMD)[13]。在LMNA-EDMD家系中还可能会存在LGMD1B及DCM-CD。LGMD1B与EDMD的区别为LGMD1B无或晚发轻微的关节挛缩[14]。L-CMD表现为严重的CMD，中轴及颈伸肌无力，肢体远端及脊柱关节挛缩。早发型患者无法独立行走，晚发型患者病情相对轻微，可以控制头部位置及独立行走。此外，晚发型L-CMD患者可出现肘部挛缩。

3 FHL1基因相关肌病

FHL1基因位于X染色体，FHL1-RM是由于FHL1基因突变导致的一组X连锁隐性/显性遗传性肌肉病，包括还原体肌病(reducing body myopathy,RBM)、肩腓型肌病(scapuloperoneal myopathy,SPM)、X-连锁肌病伴随姿势性肌萎缩(X-Iinked myopathy with postural muscle atrophy,XMPMA)、EDMD6，临床表现差异较大，其中RBM、XMPMA、EDMD均可出现脊柱强直。

3.1 还原体肌病

RBM是一种罕见的X连锁显性遗传CM，其肌肉组织病理学可发现胞质内存在还原体聚集。还原体由Z盘附近的肌丝组成，免疫电镜发现还原体内存在FHL1蛋白，核周区的FHL1增多[15]。还原体可在不存在α-甘油磷酸盐的情况下被甲萘醌-α-甘油磷酸脱氢酶还原，ATP酶染色阴性，刚果红染色阳性。FHL1基因突变常为de novo突变，导致FHL1蛋白的LIM2高保守锌配位组氨酸和半胱氨酸残基发生改变。RBM的临床表现轻重不一，可能与FHL1基因突变的位点有关。Schessl等[16]发现，FHL1基因123位点的锌配位组氨酸残基突变与严重的临床病变相关，而153位点的半胱氨酸残基突变则病情较轻微。轻症患者表现为轻度肌无力，重症患者肌无力进行性加重，儿童期丧失行走能力。臀肌不受累/臀肌肥大是RBM典型的肌肉MRI表现[17]。根据症状出现时间的早晚，RBM分为早发型和晚发型。早发型RBM多为散发，儿童期起病，女性更易受累，一般病情较重，出现运动发育迟缓以及快速进展的肌无力，最终导致无法行走及呼吸功能不全。肢体和脊柱的关节挛缩通常出现在早发型RBM患者中，脊柱僵硬导致脊柱强直综合征可能是其首发症状。晚发型RBM多为家族性，病情较轻，患者在30～50岁发病。在家族病例中，男性患者的症状比女性更重，女性携带者可无症状或仅表现为轻度的近端肌无力。

3.2 肩腓型肌病

X连锁形式的SPM可由FHL1基因突变引起，已报道了W122S、W122C等突变位点[18]，均位于FHL1蛋白的LIM2。SPM的特征是肩胛带肌和腓骨肌无力，导致翼状肩胛和足下垂。患者多在20～50岁发病，首发症状为足下垂、翼状肩胛以及肢体近端无力。10%的患者会逐渐出现关节挛缩，主要累及跟腱及膝关节。Schessl等[16]对2例SPM患者肌肉组织活检，可见结蛋白阳性的细胞质包涵体，再次活检发现了还原体的聚集。Chen等[18]通过肌肉活检发现SPM肌病改变伴有镶边空泡，肌纤维大小不等，中央核以及肌纤维萎缩，一些肌纤维中存在胞浆内的嗜酸性包涵体；免疫组化染色显示FHL1阳性的细胞质包涵体。这些发现表明，SPM亦属于蛋白质异常聚集病，可能是RBM的一种轻微表型。与RBM不同的是，SPM的FHL1基因突变病不影响锌配位的组氨酸和半胱氨酸。

3.3 X-连锁肌病伴随姿势性肌萎缩

XMPMA是一种成年期起病的肩腓肌肉病，初期表现为类似运动员样的肌肉肥大，青少年时期出现颈部强直、跟腱挛缩，随后伴有姿势性肌萎缩、翼状肩胛和近端肌无力、轻中度脊柱侧凸、背部钝痛、步态异常、呼吸功能不全。XMPMA可出现HCM，伴有心室收缩和舒张功能减低、心律失常[19]。女性携带者会出现轻度近端肌无力、脊柱后凸、运动耐力下降、肌酸激酶升高，提示该病为X连锁显性遗传。FHL1基因突变包括错义、插入以及剪切位点突变，位于LIM4和LIM2。血清学检测可见肌酸激酶正常或轻度升高；肌肉组织病理可见中央核、自噬囊泡、对结蛋白反应的核样病变；免疫组化和Western blot示细胞质FHL1蛋白缺乏。Feldkrichner等[20]报道了2例XMPMA病例(系兄弟)，发现家族内临床表现存在差异，且肌肉组织病理发现还原体聚集和肌纤维大小不均。

3.4 Emery-Dreifuss肌营养不良6型

FHL1基因突变可导致EDMD6，致病突变包括错义突变、终止突变、插入/缺失突变，主要位于编码LIM4的FHL1基因的远端外显子。EDMD6发病年龄4～48岁，早期即可出现关节挛缩、肌无力症状。关节挛缩、颈部僵硬、脊柱强直较常见，肌无力主要累及骨盆带肌、腓骨肌、肩胛带肌，面肌、声带肌也可受累。部分患者还会出现吞咽困难、上睑下垂、肌肉肥大，少数患者出现呼吸功能不全，需无创通气。随着病情进行性加重，患者出现心脏受累、心肌肥大、心律失常，可导致猝死[21]。肌肉活检显示非特异性肌病改变或肌营养不良样改变[14]，表现为肌纤维大小不等，间质组织增加、镶边空泡和核内移，无细胞质包涵体。免疫组化染色未发现异常蛋白质聚集，FHL1蛋白减少，仅在细胞核附近残留少量FHL1蛋白。

因此，FHL1-RM的临床表现各不相同，但又有重叠。Park等[22]报道了1例FHL1基因外显子6突变(p.Cys209del)的青年男性，仅表现为跟腱挛缩和双侧腓肠肌萎缩，肌肉组织病理表现为结蛋白异常聚集，而无FHL1蛋白聚集的肌原纤维肌病。该患者缺乏典型的临床特征，不符合任何类型的FHL1-RM，丰富了FHL1-RM的表型谱。

4 SEPN1相关肌病

SEPN1相关肌病(selenoprotein-related myopathy,SEPN1-RM)是由于SEPN1基因纯合或复合杂合突变导致的CM，包括强直性脊柱肌营养不良、经典的多微小轴空病、伴有Mallory小体的结蛋白相关肌病以及先天性肌纤维类型不均4种类型。SEPN1基因编码硒蛋白N(SelN)，SelN在保护细胞免受氧化应激损伤方面发挥关键作用。SEPN1基因突变包括错义突变、无义突变、插入/缺失突变以及剪切位点突变[23-24]。在编码催化部位的外显子10附近，错义突变更加常见。Scoto等[25]对41例SEPN1-RM患者报道显示，48%为错义突变，18%为剪切位点突变，28%为插入/缺失突变。SEPN1-RM临床表现为颈部和躯干肌无力、关节挛缩、脊柱侧凸和威胁生命的呼吸功能不全[26]，肢体肌力相对保留，无或轻微的肢体关节挛缩、可伴轻微的手指及腕关节过度松弛，皮肤、脑和心肌不受累。抬头延迟是婴儿期最常见的症状，其他的运动功能发育均正常。由于颈部和脊柱关节挛缩，患者5～6岁时出现脊柱强直，多数患者仰卧位时头部不能抬离床面，需通过翻身和手臂支撑才能从仰卧位坐起。行走功能相对正常，仅表现为长时间走路疲劳或者上下楼梯困难。部分患者讲话鼻音、语调高、不同程度的面肌无力，呈特殊面容。运动功能障碍进展缓慢，直至40余岁后快速进展。多数患者在行走能力丧失前需无创呼吸机治疗。若不能及时识别或治疗呼吸衰竭，可能危及生命。SEPN1-RM血清学检测肌酸激酶正常或轻度升高，可出现胰岛素抵抗[27]；肌电图正常或呈肌源性损害，肌肉MRI示主要累及缝匠肌。肌肉组织病理形态学差异较大，可表现为局灶小区域的线粒体耗竭，肌纤维中肌节解体，1型肌纤维优势；较少情况下出现蛋白质聚集，肌内膜纤维化、坏死或再聚集。由于形态学的异质性、肢体肌力相对保留、缺乏特征性的免疫组化标志物，往往会延误诊断，甚至在成年期才被确诊。

5 小结

早期且严重的关节挛缩是遗传性肌肉病特殊的临床表现。当临床接诊伴有这一特殊表现的患者时，应考虑到胶原纤维病Ⅵ型、EDMD、FHL1-RM、SEPN1-RM的可能。多种疾病的临床严重程度差异较大，且缺乏典型的肌肉病理表现和特征性的免疫组化标志物，增加了诊断难度。医生需详细询问患者家族史，认真进行神经系统查体以及心肌和呼吸系统的综合评估，从而作出初步诊断；肌电图、肌肉MRI、骨骼肌/皮肤活检和基因检测等辅助检查有助于明确诊断。

利益冲突：无