脑肿瘤患者术后认知功能障碍

王雅宁，阳天睿，马文斌

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院神经外科，北京 100730

脑肿瘤可分为原发性与继发性，前者发病率为22.52/100万[1]，后者在恶性肿瘤发病率736.2/100万的基础上，其中0.82%～28.2%的患者会发生颅内转移[2]。目前，脑肿瘤仍采用手术为主的综合治疗，其预后已得到不同程度的改善，但仍不可避免地出现手术相关并发症。认知功能障碍是常见的脑肿瘤术后并发症之一，可显著影响患者生活质量，其发生与肿瘤直接作用和/或全麻切除手术相关。本文主要对脑肿瘤患者术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)的原因、分子机制、评估方式以及治疗方案进行梳理和总结。

1 原因

1.1 肿瘤因素

认知功能损伤是脑肿瘤进展过程中的常见并发症，脑肿瘤本身可通过多种途径损伤神经功能，如随肿瘤体积的增大，其会压迫正常脑组织，从而影响大脑功能；当肿瘤体积增大至一定程度或向脑室系统扩散时，可能导致颅内压增高，引起认知功能异常。通常情况下，肿瘤的体积越大，对认知功能的影响也越大[3]。肿瘤还可通过异位分泌激素来影响机体内分泌平衡，导致癫痫或神经联络纤维破坏，引起认知功能障碍。不同部位的脑肿瘤会导致不同的认知损伤，如位于语言功能区的肿瘤常导致语言及执行力相关障碍，位于颞叶和额叶的肿瘤会影响命名能力，额叶肿瘤还会引起注意力减退，岛叶肿瘤会影响命名能力并轻度影响记忆力等[4]。目前位于大脑左右半球的肿瘤对认知功能影响的差异尚存争议。有研究认为影响认知水平的肿瘤多位于大脑右半球[5]，亦有研究显示肿瘤位于左/右半球对认知功能的影响无显著性差异[6]。生长速度方面，通常认为肿瘤生长速度快的患者认知功能障碍较为严重。关于肿瘤级别，患高级别脑恶性肿瘤患者的认知功能障碍程度通常较低级别脑肿瘤的患者更严重[3]。

肿瘤所致的认知功能障碍通常在术前已存在，且是较多患者就诊的原因。尽管术后肿瘤被切除，肿瘤对认知功能的损伤仍会持续一段时间，需纳入POCD的考虑范畴。

1.2 手术因素

颅脑手术也会导致认知功能的改变，术中脑组织的切除、操作不当引起的脑组织或神经损伤均可能增加POCD发生风险。出现POCD的脑肿瘤患者通常记忆力、注意力及执行能力等方面受较大影响。一项纳入59例世界卫生组织(World Health Organization,WHO)分级为Ⅰ～Ⅲ级弥漫性胶质瘤患者的研究发现，42%的患者术后认知功能下降，其中17%出现多个领域认知功能下降，最常受影响的是注意力(17%)及信息加工速度(15%)[5]。

此外，全麻手术本身也会影响患者的认知功能。研究表明，全麻手术会增加POCD的发生风险[7]。ISPOCD1研究中入选1218例全麻手术患者参与POCD相关调查，60岁以上患者中，25.8%在术后1周出现POCD，9.9%在术后3个月新发POCD[8]。急性POCD多出现在手术后至出院期间，且多数患者可在术后3～6个月内自然消退，但持续性POCD可导致患者在术后数月甚至数年内存在认知缺陷[8-9]。有研究表示，POCD对患者的死亡风险具有一定的预测作用，出院时存在POCD的患者术后3个月内死亡风险显著增加(HR=1.63,95% CI:1.11～2.38,P=0.01)[10]。综上，脑肿瘤患者发生POCD较为普遍，其可能影响患者预后。

2 分子机制

目前认为POCD的发生可能与多种分子相关，如炎症因子白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)，高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein B1,HMGB1)、S100β蛋白、活性氧、神经递质谷氨酸等。

2.1 炎症因子

在多种手术后，外周血炎症因子水平均与认知功能障碍程度呈正相关，其中以IL-6的相关性最为显著，TNF-α亦有一定相关性[11-12]。一项Meta分析[13]对非心脏手术患者的研究发现，术后外周血S100β水平升高与POCD密切相关。炎症因子引起POCD的可能原因：与术后颅外炎症招募外周血中巨噬细胞等炎症细胞类似，颅内手术造成的组织损伤可激活神经胶质细胞，主要包括小胶质细胞与星形胶质细胞。小胶质细胞是中枢神经系统常驻的免疫细胞，属于单核-巨噬细胞系统，可发挥与巨噬细胞相似的功能，术后炎症可使其激活并分泌IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子以及活性氧，引起脑组织炎症损伤和氧化损伤，导致POCD。星形胶质细胞是中枢神经系统中数量最多的胶质细胞，其分泌的S100β蛋白在维持中枢神经系统环境稳态及调控炎症损伤相关通路中具有重要作用，低浓度S100β具有支持和营养神经的作用，但浓度升高则会介导神经毒性通路的活化并直接导致神经损伤[14]，S100β升高也可促进小胶质细胞产生活性氧进而损伤脑神经[15]。

2.2 活性氧

活性氧的来源包括手术造成的组织损伤、伤口愈合、肿瘤及术后炎症反应等。中枢神经系统中的活性氧主要来自小胶质细胞，其可与炎症因子共同作用直接损伤神经细胞，也可通过破坏血管内皮细胞从而促进外周血中炎症细胞及炎症因子进入脑组织并造成组织损伤；还可通过增强HMGB1的功能，间接影响神经元功能[16]。

2.3 高迁移率族蛋白B1

术后局部炎症因子聚集、活性氧浓度增高等可促进HMGB1表达，HMGB1可反馈性地增强炎症反应，促进炎症信号传导通路的活化以及活性氧的释放。动物模型显示，单次使用HMGB1即可诱导小鼠出现POCD，使用抗HMGB1抗体后，小鼠炎症因子水平下降，POCD的程度明显缓解[17]，提示HMGB1在调节术后炎症反应致POCD的过程中发挥重要作用。

2.4 谷氨酸

尽管大脑的多数区域均与认知功能相关，但海马作为公认的学习、记忆主要功能区，在POCD的发生中起关键性作用。神经递质谷氨酸可调节海马神经元的谷氨酸受体水平及突触可塑性，从根本上影响学习、记忆等认知功能。TNF-α通过调节谷氨酸受体的数量从而抑制谷氨酸信号传导，保护神经功能。HMGB1则通过增强谷氨酸信号传导加剧神经损伤与神经退化[12]。但有研究表明，在手术治疗的患者中，POCD组与非POCD组TNF-α水平并无显著差异，也有研究发现，TNF-α是慢性炎症反应的重要靶点，可能是介导神经功能损害的重要分子，但最终结论仍有待探究[13,18]。

因此，脑肿瘤术后，以小胶质细胞与星形胶质细胞为主的神经胶质细胞可分泌炎症因子及过量活性氧，通过调节神经细胞谷氨酸信号转导、突触可塑性等一系列通路，对神经细胞的功能造成损伤，最终表现为POCD[12]。

3 评估方法

脑肿瘤患者的POCD常表现为注意力、记忆、执行功能和语言等多领域出现缺陷。认知功能障碍通常由术前与术后的对比可知，但目前尚无统一的评估方法。现有研究中，主要分为认知功能障碍筛查和专业的神经心理学测试。

3.1 认知功能障碍筛查

由于脑肿瘤患者的神志、体力状况受影响，对认知功能的评定配合度较差，因此，耗时较短的认知功能障碍筛查接受度更高。该类筛查主要包括简易精神状态评价量表(mini-mental state examination,MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)。

3.1.1 MMSE

MMSE是Folstein于1975年研制，是目前影响力最大的标准化智力状态检查工具之一，可有效评估患者认知功能障碍程度，反映患者整体认知能力的偏差和障碍[19]。该量表主要对定向力、记忆力、计算力、语言能力、执行能力和视空间能力6个维度进行评估，总分30分，判定标准为文盲组17分、小学组20分、中学及以上组26分，低于上述界线分数为认知功能受损。目前,MMSE广泛用于伴慢性疾病的老年群体认知能力的测定[20]。

3.1.2 MoCA

MoCA量表来源于临床经验，并在MMSE的基础上形成，可更精确地评定轻度认知功能障碍[21]。该量表分为对视空间与执行能力、命名、记忆力、注意力、语言、抽象、延迟回忆等方面的评估，总分为30分，>25分为正常，18～25分为轻度认知功能障碍，10～17分为中度认知功能障碍，<10分为重度认知功能障碍。其中，若受试者受教育年限小于12年，则可在总测试结果上加1分。该量表目前多应用于初诊为帕金森病患者的轻度认知功能障碍及痴呆症状的筛查[22]。

上述量表应用广泛，且评估所需时间短，对脑肿瘤患者POCD的评定可行性较高[23-24]。本中心对脑肿瘤患者POCD的评估中，在进行充分的文献调研的基础上亦选用了上述量表[25]，患者配合度高。但该量表亦存在一定局限性，如无法对单一认知功能障碍进行详细评价。因此，若需有针对性对某一维度认知功能障碍进行评估，则应选择更加专业的神经心理学测试。

3.2 专业的神经心理学测试

专业的神经心理学测试能对包括学习、记忆、认知加工速度和执行功能等各个方面进行详细评估，主要评估工具包括评估注意力的数字警觉测试(digital vigilance test,DVT)、连线测验(trail making test,TMT)，评估流畅性的控制语言联想测验(controlled oral word association,COWA)、图形流畅性测试(figural fluency test,FFT)以及评估记忆力的Rey-Osterrieth复杂图形测试(Rey-Osterrieth complex figure test,RCF)、霍普金斯语言学习测验(Hopkins verbal learning test,HVLT)等。这些评估手段能更加有针对性地评估患者各个维度的认知功能，帮助临床工作者对POCD产生全面、详细、精准的认识。虽然部分研究采用此方法对脑肿瘤患者认知功能进行测定[26-27]，但因耗时较长，且需患者有极高的配合度，其临床应用受限。

4 治疗

目前对于脑肿瘤患者手术及其他针对性治疗(包括放疗和化疗)后导致的POCD，尚缺乏公认有效的标准治疗方案，所有针对脑肿瘤患者认知功能损伤的治疗均处于研究的起步阶段。

4.1 非药物治疗

非药物治疗主要是指认知康复锻炼。Gehring等[28]对认知康复锻炼的内容进行了总结，其主要包括5种方式：(1)改变环境，从而使患者减少对认知能力的依赖；(2)指导患者使用外部辅助工具和技术，弥补其认知功能缺陷；(3)进行专业的训练，使其形成内部策略，帮助患者保持专注、增强记忆力；(4)在专业人员的指导下反复训练某一领域的认知能力，通过“重复刺激”达到训练效果；(5)针对神经功能、认知功能缺陷以及这些缺陷对患者日常生活造成的影响进行心理辅导和教育。

认知康复锻炼在脑肿瘤患者中的应用取得了较为满意的成果。Hassler等[29]对11例高级别胶质瘤患者(WHO分级Ⅳ级6例、Ⅲ级5例)进行认知康复锻炼的研究，结果发现对高级别胶质瘤患者进行每周1次的集体性神经认知训练是可行的，可使患者记忆力和注意力得到明显提高。一项多中心随机对照研究[30]纳入了行手术治疗后出现POCD的140例胶质瘤患者(WHO分级Ⅱ级117例，Ⅲ级23例)，并随机分为研究组(n=70)和对照组(n=70)。研究组进行认知康复锻炼，内容主要包括记忆力、注意力和执行能力的训练，对照组接受常规治疗。结果显示，研究组训练结束即刻时的自我认知功能及主观感受能力均优于对照组，而注意力和言语记忆能力等客观测验结果与对照组无明显差异；但训练结束后6个月再次进行评定，研究组患者的注意力和言语记忆能力均明显优于对照组。这一结果提示认知康复锻炼对改善脑肿瘤患者的POCD具有积极作用。

4.2 药物治疗

对于POCD的治疗，尚缺乏公认有效的治疗药物，目前应用较多的主要分为三类，即中枢神经系统兴奋类药物、乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体拮抗剂类药物。

4.2.1 中枢神经系统兴奋类药物

该类药物以哌甲酯和阿莫达非尼为代表。哌甲酯是一种温和的中枢神经系统兴奋剂，可引起多巴胺和去甲肾上腺素释放增多，从而产生中枢神经系统兴奋作用，且该药物可被小肠上段快速吸收，并迅速穿透血脑屏障，这一特性为其发挥良好效果奠定了基础。目前哌甲酯已被批准用于治疗注意力缺陷障碍和嗜睡症[31]。阿莫达非尼是一种多巴胺受体拮抗剂和多巴胺再摄取抑制剂，其作为一种中枢神经系统兴奋类药物目前已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗嗜睡症、睡眠呼吸暂停综合征和由于工作性质引起的过度嗜睡[32]。虽然从药物作用机制出发，上述两种药物可能会对脑肿瘤患者认知功能障碍有一定的治疗效果，但临床研究结果显示，其对脑肿瘤患者认知功能的改善，包括记忆力和执行能力并未产生显著效果[31-32]。或许未来随着研究的进一步深入，可以发掘其更高的价值。

4.2.2 乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物

该类药物以多奈哌齐最具代表性。作为一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，其能够可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶活性，且具有对乙酰胆碱酯酶选择性强，耐受性好的特点，已证实对中、重度阿尔茨海默症患者的认知功能改善有效[33-34]，同时还可改善帕金森、多发性硬化、创伤性脑损伤以及健康成年人的认知功能[35]。而基于影像学的研究结果显示，多奈哌齐的使用可增加认知相关脑区的血流灌注[36]。

针对多奈哌齐治疗脑肿瘤患者合并的认知功能损伤，目前已进行了一系列研究，且取得了可喜成果。Shaw等[37]在24例经手术确诊后行放疗治疗的脑肿瘤患者中进行了一项Ⅱ期单臂临床研究，比较了多奈哌齐用药24周后患者的认知功能变化，结果发现治疗24周后，患者的注意力、言语记忆/流畅性、图形记忆等能力均得到了显著改善(P<0.05)。该团队在此研究基础上进一步扩大样本量，并开展了Ⅲ期随机对照研究[38]。该研究对156例脑肿瘤患者进行随机分组并比较了应用多奈哌齐和安慰剂的患者在给药24周后认知功能的差异，结果显示两组综合认知功能并无明显区别，但多奈哌齐组患者在记忆力、运动速度和灵活性方面较安慰剂组明显改善。因此，多奈哌齐可能是治疗脑肿瘤患者认知功能障碍很有前景的一种药物，尤其是对特定认知功能障碍的治疗，这对未来该药物的应用方向起到了重要提示作用。

4.2.3 NMDA受体拮抗剂类药物

NMDA受体是神经元中主要的兴奋性神经递质——谷氨酸激活的受体之一，其参与学习和记忆过程[39]，异常刺激NMDA可导致兴奋性毒性，因此阻断NMDA受体的异常兴奋可保护神经元免受兴奋性毒性的损伤。在患者认知功能层面，该类药物多作为保护性预防用药，其典型代表为盐酸美金刚[40-41]。目前针对盐酸美金刚的神经保护作用亦开展了一系列临床研究。Brown等[42]进行的一项随机双盲对照试验纳入149例脑转移瘤患者，比较了盐酸美金刚治疗24周的患者与使用相同周期安慰剂的患者之间认知功能的差异，结果发现盐酸美金刚治疗组在执行能力(P=0.008)、信息加工速度(P=0.0137)和延迟记忆(P=0.0149)方面的能力均优于安慰剂组。然而该研究纳入的患者并不包括行手术治疗者，因此该研究中患者的认知功能障碍多是由肿瘤本身或其他针对性治疗手段导致。考虑到该药物的作用机制，其可能对POCD亦起缓解作用，但需大规模随机对照试验进行验证。

除上述药物外，还包括一些新兴治疗手段，如环氧酶-2抑制剂、他汀类药物，镇静药物如优选美托咪定，局麻药物如利多卡因等，但均处于初期研究阶段。

5 小结与展望

虽然针对脑肿瘤治疗的相关研究不断更新，新兴治疗手段也在不断发展，但脑肿瘤，尤其是恶性程度高的脑肿瘤患者的预后仍极不理想。有学者认为，针对恶性脑肿瘤患者POCD的治疗缺乏必要性。然而，随着患者对生活质量要求的不断提高，POCD得到了越来越多的关注。目前针对脑肿瘤患者POCD的研究尚不完善，诊断和治疗均处于临床研究阶段，缺乏统一的标准和指南指导。因此，对认知功能障碍评估方法的明确和统一，对POCD分子机制及治疗的进一步深入探讨将成为未来研究的方向和目标。

作者贡献：王雅宁进行文章结构构思，查阅文献并撰写论文；阳天睿参与论文撰写；马文斌明确论文方向并指导论文修改。

利益冲突：无