新型冠状病毒肺炎的药物治疗：时机决定预后

曹 玮，李太生

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院感染内科，北京 100730

新型冠状病毒肺炎(下文简称“新冠肺炎”)是由新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的呼吸道传染病。自2019年底暴发以来，全球感染人数直线攀升；截至2020年10月12日，全球确诊感染人数已超过3700万，累计死亡人数超过107万。新冠肺炎已成为21世纪以来最大的传染病疫情。由于全球疫情防控步调不一致，尽管我国新冠肺炎防控已初见成效，全球疫情在今后一段时间内仍将长期存在，常态化防控正在成为越来越多国家的现状。虽然目前对新冠肺炎明确有效的治疗手段仍非常有限，但随着对这一新发疾病临床特点和病理生理机制认识的不断加深，该

病的临床诊治理念正不断拓宽和完善。

1 新冠肺炎临床特点

SARS-CoV-2隶属于β-冠状病毒家族。目前认为，SARS-CoV-2在人体中的主要受体为血管紧张素转化酶2，该受体广泛表达于血管内皮、呼吸上皮、肺泡单核细胞和巨噬细胞表面。SARS-CoV-2在人体内攻击的主要靶器官为肺组织，但与严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)及中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)不同，其具有在上呼吸道尤其是咽部组织活跃复制的能力，使其进入宿主早期即具备持续释放子代病毒的高效传播能力，而此时患者常无明显的临床症状[1]。这种在潜伏期时即具备明显传染性的流行病学特征，给新冠肺炎疫情防控带来了巨大挑战[2]。SARS-CoV-2经鼻咽或口咽部吸入后，经上呼吸道进入肺组织并产生全身病毒血症。与SARS和MERS相比，SARS-CoV-2感染病程较为缓和，临床类型多样。80%以上为轻型、普通型或无症状亚临床感染型，表现为仅具上呼吸道症状或肺部受累但不伴有明显低氧血症。而10%～20%的患者可能进展为重症或危重症，出现严重的肺部受累、显著的全身炎症及凝血异常，进而引起多脏器功能衰竭甚至死亡。重症及危重症患者是发生新冠肺炎相关死亡及不良预后的主要人群，除高龄、合并基础疾病等重症化的人口学特征外，机体免疫炎症应答范围和强度是决定疾病是否进展为重症或危重症的重要因素之一。

2 新冠肺炎病理生理机制

免疫损伤是很多病毒引发机体损伤的重要病理生理基础，而在新冠肺炎中尤为突出。对于大部分人群而言，适宜的免疫应答有助于清除病毒而不发生过度炎症激活引起的免疫损伤。但当患者存在免疫应答障碍或失调时，机体与SARS-CoV-2的斗争无法局限化，在急性肺炎期后重症化的风险大大增加。对重症及危重症新冠肺炎患者的临床观察发现，多数患者在病情发展中存在明显加速阶段，通常出现在起病后的第2周，此时往往伴有外周血淋巴细胞计数进一步下降、炎症指标显著升高，进而出现凝血异常以及肺部病变迅速进展等临床症状的恶化。同时，病毒对肺组织的攻击和损伤启动了后续的级联炎症反应和广泛凝血异常，使已遭受病毒直接攻击的组织器官“雪上加霜”[3-5]。新冠肺炎对机体造成的直接损伤及其继发的二次打击是引起危重症患者广泛而严重组织损伤的病理生理基础，这一观点几乎在领域内达成共识。基于以上对新冠肺炎临床病程特点的认识，尽管目前其特异性治疗选择仍十分有限，但根据疾病所处阶段实施相应治疗的总体原则已逐渐清晰，并成为越来越多国内外临床医生和科学家的共识。

3 新冠肺炎治疗时机

具体而言，抗病毒药物应当用于感染早期，即在病毒进入人体后，复制释放的高峰早期干预。一旦错过该时间窗进入以继发炎症或凝血异常为突出特点的重症或危重症阶段，抗病毒所带来的临床获益将会显著减少。由于目前尚无证据支持某种或某类抗病毒药物具有显著的抗病毒和改善预后效果，对于轻型和普通型患者，对症支持及密切监测可能是最重要的治疗手段。一旦临床观察到重症化趋势，则应及时采取干预措施以阻断病情进一步发展。进入危重阶段后，机体多脏器损害是病毒直接破坏与间接免疫损伤的共同结果，单一治疗很难逆转病情，需要采取包括呼吸循环支持、容量管理、营养支持等在内的综合治疗。在新冠肺炎患者的实际临床治疗中，根据恰当时机实施相应的治疗手段，是决定患者预后最为关键的临床“赛点”。

近来，国际上陆续披露了多项关于抗病毒药物在新冠肺炎中的随机对照临床研究结果。其中，洛匹那韦/利托那韦应用于住院的重症新冠肺炎患者，其28 d 病死率或临床症状均未见显著改善[6]。羟氯喹不论是单药应用，还是与阿奇霉素联合使用，对轻型或普通型新冠肺炎患者的预后改善均不明显[7-8]。其作为暴露后预防，与安慰剂相比亦未显示明确保护效果[9]。“人民的希望”瑞德西韦目前在临床研究中的结论尚不一致。我国进行的瑞德西韦用于重症新冠肺炎患者的研究在降低死亡率和改善临床预后方面未显示显著效果[10]；而另一项新冠肺炎住院患者的全球多中心随机对照研究的初步结果则表明，瑞德西韦有助于缩短患者的总体病程和住院时间[11]。值得注意的是，现阶段所公布的抗病毒药物在单个或少数研究中的结果尚不足以得出其抗病毒效力的论断。由于入组患者的异质性及起始治疗时间存在明显差异，不同研究结果间的分歧恰恰说明了用药时机对于药物疗效评价的重要性。在有效抗病毒药物可及的前提下，感染早期或在具有重症高危风险的患者中进行抗病毒治疗，可能带来较大的临床获益。如给予抗病毒治疗时患者病程已超过3周，临床获益将十分有限。

除针对SARS-CoV-2的特异性治疗外，早期识别具有重症化倾向的患者并积极阻断其进程，是降低新冠肺炎病死率的关键环节，也是临床干预的重要病程节点。目前认为，新冠肺炎患者病情进展急变往往出现在起病后的第2～3周，重症化的预警指标包括外周血淋巴细胞计数(或CD4+及CD8+T细胞计数)进行性降低、外周血炎症因子如C反应蛋白、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)等进行性上升、组织氧合指标乳酸进行性升高、肺部病变范围快速扩大及血氧饱和度进行性下降等[12]。对于此阶段的免疫炎症处理，包括糖皮质激素、大剂量静脉免疫球蛋白、免疫调节剂(如抗IL-6受体抗体等)及康复期血浆疗法在内的多种疗法仍有待更多临床研究数据的支持。结合对于新冠肺炎病理生理过程的认识，我们曾在《北京协和医院关于“新型冠状病毒感染的肺炎”诊疗建议方案(V2.0)》中首先提出在急性加重期短期使用中小剂量激素，或大剂量静脉滴注免疫球蛋白，以阻断急性加重的炎症过程[13]。这一策略已在临床中得到了验证。近日公布的RECOVERY合作团体研究结果表明，对于接受有创机械通气或其他形式氧疗的新冠肺炎患者，使用短程地塞米松(6 mg×1次/d，疗程不超过10 d)可显著降低其28 d病死率，缩短住院时间，并延缓病情进展。这也是迄今为止唯一能够明确改善疾病预后的临床干预措施[14]。尽管这一研究并未限定激素治疗的时机，但最终数据表明患者接受激素治疗的时间多位于病程早期，其中位时间为出现症状后的第8天。大剂量免疫球蛋白在重症加速期的疗效亦在临床中得到了验证[15]。目前全球已有多家机构正在进行大剂量免疫球蛋白用于新冠肺炎的治疗研究。抗IL-6受体抗体在多项小样本回顾性研究中表现出改善临床预后的潜质，但在Ⅲ期临床研究COVACTA中，其对新冠肺炎患者病情进展为重症或死亡率降低均未显示出有别于安慰剂的疗效。同样值得注意的是，这些着眼于免疫调节作用的药物，其临床效果的评估同样取决于在疾病进展中的使用时机。

与其他冠状病毒感染不同，SARS-CoV-2感染本身可引起广泛的凝血功能异常，而这一特点目前仍处于被临床低估的状态。我们在武汉一线临床工作中，首先发现重症及危重症新冠肺炎患者呈现出不同程度的凝血指标异常，重症患者在临床上可表现为肢端皮肤不同程度的缺血及坏死，尸检证实深部脏器组织内亦有广泛的微血栓形成[4,16]。这一异常与病毒感染直接导致的血管内皮损伤、患者体内持续存在的高炎症状态等均有关；而长期持续高凝状态未得以纠正，则是导致多脏器功能障碍的又一重要因素。随着对新冠肺炎患者出凝血异常的逐步认识，我们最早提出了将早期开始的抗凝治疗剂量作为无抗凝禁忌的重症及危重症患者的标准治疗剂量[17]。这一策略的起始同样取决于结合临床及凝血指标的综合判断，目前在重症进展阶段，早期起始治疗性抗凝，已成为新冠肺炎治疗的重要组成部分，国内外均形成了共识。

4 小结

对新冠肺炎最佳治疗策略的探讨仍在世界范围内继续。尽管更多高级别临床证据的获取将有助于患者具体治疗决策的改进，但众多药物及非药物治疗手段的取舍，很大程度上取决于患者所处的临床阶段以及个体免疫状态。综合目前研究证据及笔者的抗疫一线实战经验，我们建议新冠肺炎患者在起病2周内应积极予以症状支持治疗，此时如有条件可给予抗病毒药物(尽管目前尚无明确推荐)，并密切监测其病情进展。一旦患者评估具有进展为危重症的高危因素(如高龄、合并基础疾病或出现前述重症预警指标)，则优选在起病2周内或判断有重症化倾向的节点及时给予炎症调节治疗，包括短程中等剂量激素、大剂量静脉滴注免疫球蛋白、恢复期血浆等。如患者同时出现明确的高凝倾向(包括D-二聚体和纤维蛋白原的持续升高或早期肢端缺血表现)，在无抗凝禁忌时应考虑尽早开始抗凝治疗。当患者病程已迁延至1个月以上时，选择上述治疗手段应同时权衡继发感染、弥散性血管内凝血等风险综合取舍。不论患者病情如何，氧疗及其他对症支持综合治疗均为临床治疗的重要组成部分。临床医生应清醒认识到，无论新冠肺炎患者采用何种治疗策略，时机把握是关系预后的重要因素。人类在新冠肺炎疫情的应对中应始终保持谦逊、科学和警醒的态度，在临床/基础医学工作者、公共卫生政策制定/实施者以及药物研发各领域的通力合作下，实现对这一新发传染病的长久控制。

作者贡献：曹玮负责资料收集、论文撰写；李太生负责论文审校。

利益冲突：无