青年男性亚急性小脑性共济失调的罕见病因

敖冬慧，刘昕超，彭 斌，朱以诚，崔丽英，姚 明

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1神经科 2感染内科，北京 100730

1 病例简介

患者男性，31岁，因“头晕3个月，行走不稳2个月”于2017年7月26日收住北京协和医院神经科。患者入院前3个月出现行走时头晕、身体不稳感。1个月后静坐时亦有头晕，并出现行走不稳、直线行走不能、醉酒样步态。于当地医院就诊，查血常规、肝肾功能、维生素B12、叶酸、甲状腺功能、肿瘤标志物均未见异常；胸部CT、腹部超声未见占位性病变；头颅MRI平扫示小脑轻度萎缩；腰椎穿刺示脑脊液压力及生化均正常，白细胞20/mL，淋巴细胞为主，病原学(包括细菌、隐球菌抗原、结核核酸、TORCH)阴性。外院考虑“亚急性小脑炎可能”，给予人免疫球蛋白(25 g×5 d)以及激素冲击(500 mg×3 d→250 mg×2 d→150 mg×3 d后改口服并逐渐减停)治疗，症状无缓解且进一步进展，出现坐位不稳、不能独立行走、双手持物不稳及言语不清，遂收住北京协和医院神经科。

患者否认病程中发热、四肢麻木，无僵直、运动迟缓，无明显体重下降。平素饮食均衡，长期中等量饮酒，否认重金属、化工品、违禁药品等接触史，否认类似疾病家族史。

1.1 入院查体

生命体征正常，心脏、肺、腹部查体未见异常。神经系统查体：神清，构音障碍，对答切题。高级智能粗测正常，简易精神状态检查量表(mini-mental state examination,MMSE)评分为28分。双眼左右侧视可见水平眼震，余颅神经检查阴性。四肢肌力正常，肌张力减低，双膝“钟摆征”阳性，双侧病理征阴性。双手轮替笨拙，双侧指鼻、跟膝胫试验不稳，意向性震颤明显，双侧“反击征”阴性，行走不稳、步基宽。深/浅感觉检查未见异常。颈软，“脑膜刺激征”阴性。植物神经系统检查未见异常。

1.2 入院诊断

1.2.1 定位诊断：头晕、醉酒样步态、四肢共济失调、言语障碍结合眼震、肌张力减低、“钟摆征”阳性，不伴有深感觉减退，考虑小脑性共济失调，小脑蚓部和双侧小脑半球均受累。

1.2.2 定性诊断：青年男性，亚急性起病，表现为进展性小脑性共济失调，伴小脑轻度萎缩而无颅内局灶病变，病因首先考虑非典型感染、自身免疫性小脑性共济失调和副肿瘤性小脑变性。导致进展性小脑性共济失调的病因有JC病毒感染引起进行性多灶性白质脑病(progressive multifocal leukoencephalopathy,PML)、朊蛋白病(Creutzfeldt-Jakob disease,CJD)。JC病毒通常在免疫缺陷的宿主中再激活可以引起PML。除典型PML外，JC病毒还能引起小脑颗粒细胞神经元病变，伴小脑萎缩，可不伴小脑、脑干和幕上白质病变，下一步需完善人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)筛查、复查腰椎穿刺送检脑脊液JC病毒核酸以明确诊断。该患者临床上无认知功能减退和肌阵挛，头颅MRI未见“花边征”和基底节“丘脑枕征”等异常信号，不支持CJD，但不典型CJD早期可以共济失调为主要表现，下一步需复查腰椎穿刺送检脑脊液14-3-3蛋白以及完善脑电图排查。常见的自身免疫性小脑性共济失调有谷酸脱羧酶65(glutamic acid decarboxylase 65,GAD65)抗体相关的共济失调、Tr[delta/notch样表皮生长因子相关受体(delta/notc-like epidemal growth factor-related receptor,DNER)]抗体相关的小脑性共济失调，诊断需进行相关抗体检查。自身免疫性疾病大多对免疫治疗反应较好，但该患者外院大剂量激素和足疗程丙种球蛋白治疗后无效且症状进一步进展，并不支持该诊断。副肿瘤性小脑变性是引起小脑性共济失调的常见病因，最常见于肺部肿瘤，尤其是小细胞肺癌，也可见于睾丸肿瘤、淋巴瘤等，下一步需行Hu-Yo-Ri抗体检查，复查胸部CT，必要时行正电子发射断层显像/计算机体层成像(positron emission tomography,PET/CT)检查排查肿瘤。鉴别诊断方面：虽然患者既往无大量酗酒，规律饮食，代谢异常引起小脑性共济失调可能性小，但从可治疗角度考虑，复查叶酸、维生素B12水平以及完善肝肾功能、同型半胱氨酸、铜蓝蛋白检查以进一步排除。此外，患者无皮肤、肾脏、关节等系统受累，不支持全身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、白塞病和结节病等引起的小脑性共济失调。

1.3 试验室及影像学检查

血常规示淋巴细胞绝对值0.63×109/L↓；乳酸脱氢酶294 U/L↑；红细胞沉降率62 mm/h↑；免疫相关检查示自身抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体、谷氨酸脱羧酶抗体均阴性。胸部CT示双肺磨玻璃影，Hu-Yo-Ri抗体阴性。叶酸、维生素B12、同型半胱氨酸、铜蓝蛋白均在正常范围。HIV抗体阳性。

追问患者病史，8年前曾有不洁异性生活史。HIV感染者中枢神经系统病变鉴别诊断最重要的依据是免疫抑制程度。完善淋巴细胞亚群检查示CD4+T淋巴细胞58/μL，提示严重免疫抑制，需高度警惕机会性感染和淋巴瘤。进一步完善机会性感染相关检查结果显示：血HIV-1病毒载量499 021 copies/mL ↑；血CM病毒DNA、EB病毒DNA、JC病毒DNA、CM病毒PP65、T-SPOT均阴性；G试验:427.50 pg/mL ↑。复查腰椎穿刺脑脊液压力正常，脑脊液常规、生化、细胞学正常，TORCH、CM病毒DNA、EB病毒DNA、梅毒(TPPA、RPR)、细菌涂片+培养、结核(抗酸+培养)、真菌(墨汁染色、真菌涂片+培养、隐球菌抗原)均阴性，脑脊液HIV-1病毒载量25 600 copies/mL ↑，JC病毒DNA 2400 copies/mL ↑。头颅增强MRI示小脑蚓部、双小脑半球体积小，以蚓部体积减小为著(图1)。为排查肿瘤行全身PET/CT，结果显示大脑皮层弥漫代谢略减低，双侧小脑半球代谢轻度减低；双肺多发片状磨玻璃密度影、索条影，代谢增高，伴多发代谢轻度增高结节，提示炎性病变可能。

图1 头颅MRI T2WI(A)、T1WI(B)和T1增强矢状位(C)示小脑轻度萎缩

1.4 最终诊断

该患者严重免疫抑制状态，HIV抗体、HIV核酸阳性，诊断为获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)；脑脊液JC病毒DNA阳性，小脑萎缩明确，但不伴幕上、小脑白质病变，诊断为JC病毒感染、JC病毒小脑颗粒细胞神经元病(JC virus cerebellar granule cell neuronopahty,JCV GCN)；双肺磨玻璃影、G试验阳性，诊断为卡氏肺孢子菌肺炎。

1.5 治疗及随访

加用四联抗逆转录病毒治疗以及磺胺治疗卡式肺孢子菌肺炎后，患者共济失调症状较前好转，双手震颤减轻，双手轮替较前灵活，双侧指鼻、跟膝胫试验较前稳准，但仍有言语欠清、行走需搀扶，仍有水平侧视眼震。治疗1个月后复查血HIV病毒载量154 copies/mL，CD4+T淋巴细胞升至80/μL，复查腰椎穿刺示脑脊液压力正常，白细胞8/mL，生化正常，脑脊液HIV-RNA、JC病毒DNA阴性。出院3个月后电话随访患者症状稳定。

2 讨论

无症状初次感染JC病毒发生在儿童期，病毒潜伏在肾脏和淋巴结，在严重细胞免疫抑制的情况下，JC病毒激活播散至脑，引起PML，病灶一般无强化[1-2]。1958年Astrom等[3]在血液肿瘤患者中首次报道了PML。20世纪80年代JC病毒是AIDS患者的常见机会性感染[4]。联合抗逆转录病毒治疗改善了PML合并HIV感染者的临床结局，但部分病例治疗后出现临床加重，脑增强MRI示白质病灶强化，被称为炎性PML，主要发生于CD4+T淋巴细胞计数回升和血HIV病毒载量降低的患者，可能与免疫系统恢复后炎症激活有关[5-6]。2005年Koralnik等[7]报道的JCV GCN打破了JC病毒只感染胶质细胞的传统观念，拓展了JC病毒感染的疾病谱。随着生物制剂运用的推广，近年来JC病毒脑病、JC病毒脑膜炎被相继报道，提示JC病毒除感染白质的神经胶质细胞外，还可引起皮质神经元、小脑颗粒细胞、软脑膜细胞等广泛神经系统损害[8-10]。

2003年du Pasquier等[11]报道的首例JCV GCN患者为HIV感染者，与本研究患者不同的是，临床和影像除小脑病变外还伴有典型白质病变，尸检病理在小脑颗粒细胞层找到病毒颗粒。2005年Koralnik等[7]报道了1例临床和影像局限于小脑的AIDS患者，与本文患者类似，脑活检证实小脑颗粒细胞层JC病毒感染，但无脑白质损害，抗逆转录病毒治疗后症状改善，随访8年症状稳定，故首次提出JCV GCN是独立于PML的临床综合征。

国内尚无JCV GCN的报道，国外也缺乏本病的大规模流行病学研究。JCV GCN 可见于HIV阳性或HIV阴性的免疫抑制患者，如sarcoidosis，也可单独或与PML同时发生[2]。1项纳入19例PML患者的尸检结果发现15例有JC病毒小脑颗粒细胞感染，但并非所有病例均有临床症状[12]。目前JCV GCN独立于PML的机制尚不清楚，少数JCV GCN患者脑脊液中JC病毒基因测序显示病毒衣壳蛋白1基因突变，进一步细胞实验显示衣壳蛋白1基因突变的JC病毒对白质胶质细胞的感染力低下，这可能是病毒从感染神经胶质细胞向感染小脑颗粒细胞转变的原因[13-15]。

临床上，JCV GCN以亚急性、慢性小脑功能失调为主要表现，MRI显示小脑萎缩明确，伴或不伴有小脑白质病变及PML。本病例的确诊依赖于小脑活检证实JC病毒导致的小脑颗粒细胞裂解性感染。目前研究认为脑脊液JC病毒DNA检测对于诊断JC病毒感染亦具有高灵敏度[2,16]。鉴于脑活检的有创性，当临床症状和影像改变典型时，脑脊液JC病毒DNA阳性可临床诊断本病。故本例患者虽未经组织病理证实，但临床表现、影像学和脑脊液JC病毒DNA拷贝数升高提示JCV GCN可能性大。目前JC病毒感染无特异性治疗方法，与AIDS相关者以治疗原发病为主，免疫系统功能恢复可能对控制JC病毒有效[6]。本例患者抗逆转录病毒治疗后症状稳定，复查脑脊液JC病毒DNA转为阴性，可能与抗病毒治疗后机体免疫系统部分恢复清除了脑脊液中JC病毒DNA复制有关。

综上，JCV GCN是JC病毒感染引起的不同于PML的临床症候，临床罕见，主要见于AIDS等免疫抑制人群，其以亚急性、慢性小脑性共济失调为主要症状。尽管目前尚无抗JC病毒的特异性药物，但恢复免疫功能有助于控制患者的症状进展。当免疫抑制的患者出现共济失调时需早期筛查JC病毒，及早给予免疫重建，能显著改善预后。

作者贡献：敖冬慧负责收集、分析临床资料，撰写本文；刘新超负责收集临床资料；彭斌、朱以诚、崔丽英负责审核；姚明负责分析临床资料，修改、校对。

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