基于全流程监管模式的碳青霉烯类药物专档管理实践与成效*

董烨华，俞小虹，杨骥骐，吕俊锋，王淑颖，聂世姣

(1.浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院，杭州市 310006； 2.浙江大学医学院附属第一医院，杭州市 310003)

碳青霉烯类药物作为一类抗菌谱广、抗菌活性强的非典型β-内酰胺类抗菌药物，是目前治疗严重细菌感染的主要抗菌药物之一[1]。然而，近年来，我国碳青霉烯类药物的使用量逐年上升，碳青霉烯类药物的耐药率也呈现上升趋势[2]，加强对碳青霉烯类药物的管控已成为医疗机构所需关注的重点。2017年，国家卫计委办公厅发布《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》，明确要求对碳青霉烯类药物实施专档管理。2019年，国家卫生健康委又再次强调继续实行碳青霉烯类药物的专档管理，做好其内涵管理，并提出专档管理要覆盖处方开具、处方审核、临床使用和处方点评等各个环节。加强碳青霉烯类药物管理对于遏制细菌耐药过快增长具有重要意义。

目前国内对于碳青霉烯类药物专档管理的相关研究较少，笔者通过介绍杭州市某三级甲等医院在抗生素科学管理(Antimicrobial Stewardship，AMS)策略下实行的碳青霉烯类药物全流程监管的经验及效果评价，以期为其他医疗机构提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过医院“诊疗预警系统”搜集2015年7月至2019年6月医院全院出院患者的碳青霉烯类药物使用情况，具体药物包括美罗培南、亚胺培南西司他丁钠。通过“医院感染预警系统”搜集2017—2019年医院耐碳青霉烯类大肠埃希菌(CREC)、耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(CRPA)以及耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(CRAB)四类耐药菌的检出情况。

1.2 方法

1.2.1 碳青霉烯类药物的全流程监管措施。共分为三步：即事前管理、事中管理、事后管理(详见图1)。

(1)事前管理。① 明确抗菌药物分级目录及临床医师分级使用权限。自2012年起，某医院将碳青霉烯类药物纳入特殊级抗菌药物进行管理，同时明确临床医师的分级使用权限，依据临床医师的资质及考核情况分别授予相应级别的抗菌药物使用权限。并于2016年6月完成抗菌药物分级目录及临床医师分级权限信息与医院电子病历系统的动态对接，实现了从系统端限定临床医师使用权限与抗菌药物级别的对应统一。② 落实特殊级抗菌药物会诊制度。为了切实执行特殊级抗菌药物会诊制度，某医院于2016年6月全面上线特殊级抗菌药物移动端会诊管理系统，实行临床医师病历系统端填写特殊级抗菌药物会诊单，医疗组三级医师或科主任审核后，会诊专家在手机移动端完成会诊工作的会诊流程。同时，医院通过组建特殊级抗菌药物会诊专家组、系统设定特殊级抗菌药物医嘱需在会诊后执行等手段，保障特殊级抗菌药物使用前专家移动端会诊的有效执行。③ 营造临床合理使用抗菌药物氛围。 加强临床抗菌药物的合理使用意识对于促进抗菌药物的合理使用至关重要。为营造全院合理用药的氛围，某医院坚持对全院医师、每年新入职员工以及规培人员定期进行抗菌药物知识培训，结合开展宣传周活动等方式，多途径提高医务人员的抗菌药物，尤其是特殊级抗菌药物认知水平。同时，某医院于每年年初与各临床科主任签订抗菌药物临床应用目标责任书，并将抗菌药物合理应用评价结果与医师年度考核、职称晋升评聘挂钩，把管理指标及压力传导至临床科室及临床医生层级[3]。

(2)事中管理。① 病历系统用药提醒。为加强碳青霉烯类药物的事中管理，某医院在医嘱系统中设置了碳青霉烯类药物用药提醒。临床医师在开具碳青霉烯类药物时需勾选本次用药目的，为预防用药、经验用药或确认感染的治疗用药，并填写预计用药时长。当碳青霉烯类药物使用时长超过预计时间仍未停止医嘱时，系统会自动提醒；若因病情变化，临床医师需继续使用该药，则需在病历中写明继续使用的原因。② 建立医院耐药菌监测及预警机制。 建立医院感染预警系统，与医院的细菌耐药监测数据相关联，实现实时发送耐药菌预警信息至电子病历系统，提醒相应医疗组医师关注耐药菌情况，及时更新诊疗方案。同时，由院感科负责监测、统计全院耐药菌检出情况，并联合微生物检验室制定医院细菌耐药报告，对医院耐碳青霉烯类细菌等多种耐药菌的院内检出情况、变化规律及趋势等进行分析，为临床医师合理选择碳青霉烯类药物提供参考。

图1 碳青霉烯类药物全流程管理框架图

(3)事后管理。① 碳青霉烯类药物专项点评。为规范特殊级抗菌药物使用病历的点评工作，医院建立了由感染内科、重症医学科、呼吸内科、急诊内科、临床药师组成的点评专家库，每月抽取专家完成点评工作。自2017年7月起，医院进一步开展了碳青霉烯类药物的专项病历点评。点评参照《碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则》，制定统一的点评标准，并固定一位感染专业的专家对点评结果进行再审核，以确保点评的同质性及准确性。针对点评结果中不合理使用碳青霉烯类药物的病历，依据点评结果，分别给予院内网公示、经济扣罚、诫勉谈话等相应处罚。② 碳青霉烯类药物使用情况分析反馈。为加强监管部门对临床碳青霉烯类药物的数据监测，医院于2019年3月在原抗菌药物管理系统中增设“碳青霉烯类药物使用情况”模块，并设置专人负责每月监测全院碳青霉烯类药物使用例数、使用前送检及会诊等情况，同时通过移动平台将各临床科室的各项数据反馈临床，要求各临床科室对本科室数据进行自我分析与及时整改。

1.2.2 评价指标。分别从用药指征、药物用量、细菌耐药检出三个方面来评价某医院的碳青霉烯类药物全流程监管的实践效果[4]，具体的评价指标如下：

(1)用药指征，碳青霉烯类药物使用前病原微生物送检率=使用碳青霉烯类药物前病原微生物送检人数/同期使用碳青霉烯类药物总人数×100%。

(2)药物用量，碳青霉烯类药物使用率=出院患者使用碳青霉烯类药物总人数/同期总出院人数×100%； 碳青霉烯类药物使用频度(即累计DDD数，Defined Daily Doses,DDDs)=碳青霉烯类药物总消耗量/DDD值，DDDs越大，说明该药的使用频率越高，倾向性越大；碳青霉烯类药物使用强度(Antibiotics Use Density,AUD)=(DDDs×100)/同期出院患者总住院天数，AUD主要用于测算住院人群暴露于抗菌药物的广度与强度(单位默认为“DDDs/100人·天”)[5]。

(3)细菌耐药检出，耐碳青霉烯类细菌检出率=特定细菌对碳青霉烯类药物药敏试验结果为耐药的菌株数/同期该特定细菌检出菌株数×100%，本文主要包括耐碳青霉烯类大肠埃希菌、耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌。

1.2.3 统计分析。全部数据经核实整理后，应用excel 2016进行数据录入，采用IBM SPSS Statistics 24软件进行数据分析,计数资料以例数或百分比表示。研究依据各项管理措施落实的时间节点，将用药指征及药物用量统计数据划分成2015年7月至2016年6月、2016年7月至2017年6月、2017年7月至2018年6月、2018年7月至2019年6月四个阶段，采用χ2检验或t检验比较不同时间段之间指标的差异，P<0.05为差异有统计学意义；采用Cochran-Armitage趋势检验检测趋势性，P<0.05代表呈线性趋势。

2 结果

2.1 提升碳青霉烯类药物使用前送检率

在第一阶段(2015年7月至2016年6月)，某医院的碳青霉烯类药物使用前送检率为94.30%，已超过全国抗菌药物专项整治活动特殊级抗菌药物使用前送检率80.00%的要求。后三个阶段，该医院的碳青霉烯类药物使用前送检率基本维持在94.00%～95.00%，一直处于高位运行状态，四个阶段的送检率无显著差异(见表1)。

2.2 降低碳青霉烯类药物使用率及使用强度

2015年7月至2019年6月,住院患者的碳青霉烯类药物使用率总体呈线性下降趋势，差异具有统计学意义(χ2=201.387,P<0.001)。碳青霉烯类药物的AUD呈现先上升后下降的趋势，第二阶段较第一阶段明显增加(t=-15.363,P<0.001)，第三阶(t=2.669,P=0.008)、第四阶段(t=3.664，P<0.001)较第二阶段均有所减少(见表1)。

2.3 降低2017年2019年耐碳青霉烯类细菌检出率

2017年至2019年，CRKP与CRAB的检出率分别从10.24%、41.00%下降至9.73%、28.72%，下降幅度分别为4.98%、29.95%，且CRKP与CRAB的检出率总体均呈现下降趋势，差异均具有统计学意义(P<0.001)；CRPA在2019年度的检出率(22.97%)低于2018年(31.30%)与2017年(30.44%)的检出率，但差异不具有统计学意义；CREC的检出率在3个年度相对比较稳定，差异无统计学意义(见表2)。

3 讨论与结论

3.1 碳青霉烯类药物管理效果不佳

目前大部分医院已从制度层面建立了抗菌药物临床应用管理制度，将碳青霉烯类药物作为特殊级抗菌药物进行管理，要求使用前必须会诊，但部分医院仍存在会诊流程流于形式、使用前病原微生物未送检等问题[6-7]，碳青霉烯类药物的会诊执行效果及使用指征把控情况并不理想。同时，相关研究显示近年来碳青霉烯类药物的滥用现象较严重，导致耐药率不断增高[8-9]，而这也使得对于感染性疾病的治疗变得更为复杂与困难。因此，加强对于碳青霉烯类药物的管控至关重要。目前国内对于碳青霉烯类药物的监管手段以事后病例点评居多，对于事前、事中的管控不足[10]，同时监管方式仍以行政干预为主，多学科协作管理程度不够，对各项管理措施的统筹管理不足，导致碳青霉烯类药物的总体管理效果不佳。

表1 2015至2019年碳青霉烯类药物送检率、使用率及使用强度情况

表2 2017—2019年耐碳青霉烯类细菌检出情况

3.2 全流程监管促进碳青霉烯类药物合理使用

治疗性使用抗菌药物前的病原微生物送检关系到抗菌药物正确选用及耐药菌防控[11]，本研究中某医院四个阶段的碳青霉烯类药物使用前送检率均在94.00%～95.00%，已达到特殊级抗菌药物送检率不低于80.00%的要求，且相较其他医院[12-13]也已处于较高水平，分析原因为某医院在2012年即开始执行特殊级抗菌药物会诊流程，通过医务部、会诊专家与药学部三重把关，保障会诊的切实落地，促使临床医师抗菌药物使用前病原微生物有样必采意识的形成，为碳青霉烯类药物的合理使用奠定基础。

研究发现第二阶段的碳青霉烯类药物使用率及AUD较第一阶段均有所增加，分析原因首先为某医院于2016年6月上线特殊级抗菌药物移动端会诊管理系统，从系统端设置强制关卡，原先自备用药情况得到大幅度减少；其次，近年来医院收治疑难病例患者数的增加也提高了碳青霉烯类药物的需求。而后医院又陆续推出碳青霉烯类药物专项点评、碳青霉烯类药物使用情况分析反馈等管控措施，促使第三、四阶段的碳青霉烯类药物使用率及AUD有明显的下降，提示加强碳青霉烯类药物的不合理使用反馈，有利于进一步加强临床医师的合理用药意识，减少碳青霉烯类药物的不合理使用。

3.3 合理使用促进细菌耐药率降低

通过各阶段管控措施的协同作用，医院碳青霉烯类药物的使用率及使用强度明显下降，同时，CRKP与CRAB的检出率也随之呈现显著下降趋势，进一步验证了碳青霉烯类药物的耐药率与该药物的广泛使用相关[14-15]。从各耐药菌检出率来看，医院的耐碳青霉烯类细菌主要为CRAB及CRPA，与国家的检出趋势基本一致。另外，与2018年全国细菌检测耐药报告相关数据比较，CREC(1.19%)、CRKP(9.75%)、CRAB(34.91%)的检出率均低于同期国家平均水平(分别为1.5%、10.1%与56.1%)，CRPA的检出率(29.94%)高于国家平均水平(19.30%)[16]，提示医院需进一步加强对CRPA的分布研究，对重点科室及高危因素进行及时干预[17]。

3.4 结合AMS管理策略，落实全流程监管

全流程管理是一种过程管理，是通过过程控制来实现结果控制的管理模式。某医院从事前提醒、事中干预、事后分析三个环节，实现对碳青霉烯类药物的“三级预防”式全流程管控，落实了国家对碳青霉烯类药物行环节管理的要求，形成了对碳青霉烯类药物的闭环管理。同时，医院依据AMS管理理念，强调多部门合作及小组化管理，建立医务、药学、临床、院感、检验、信息多部门共同组成的抗菌药物管理工作组，专项负责全院抗菌药物药物临床应用的日常管理与监督[18]。由各项管理措施负责部门与抗菌药物管理工作组对各管理措施进行双重把关，督促其高质量完成。医院通过管理工作组统筹，多部门合作的全流程监管模式，充分发挥抗感染医师、抗感染临床药师和微生物学家三大技术核心科室及行政、院感、信息技术人员的作用，实现了碳青霉烯类药物的系统性、高效能管理，促进了碳青霉烯类药物的临床合理使用，减少耐碳青霉烯类细菌的产生。