6-苯胺基-2-硫脲嘧啶合成工艺的优化

李伟铭, 康家铭，周芳，张志华

（辽宁工业大学 化学与环境工程学院，辽宁 锦州121001）

6-取代-2-硫尿嘧啶在化工、医药、农药等方面有广泛的应用。丙基硫氧嘧啶（PTU）不仅抑制甲状腺碘化物的摄取和组织[1]，而且抑制大多数外周器官中的T4 5'-脱碘酶活性。许多类似物在抑制肝T4 5'-脱碘酶活性方面比 PTU 更有效，6-苯胺基-2-硫尿嘧啶、6-(对乙基苯胺基)-2-硫尿嘧啶和6-(对丁基苯胺基)-2-硫尿嘧啶也具有4 5'-脱碘酶的抑制活性[2]。6-苯胺基-2-硫尿嘧啶针对人胎盘脱碘酶具有85%的抑制活性，而相应的N-甲基化衍生物仅具有2%的抑制活性。故研究6-取代-2-硫尿嘧啶的合成新方法及其工艺优化，开发经济效益好、产率高的生产工艺，满足国内外市场需求，具有非常重要的意义。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

氰乙酸乙酯、硫脲均为分析纯。ZNCL-GS 集热搅拌器，上海越众仪器设备有限公司； MCR-3 微波化学反应器，郑州市亚荣仪器有限公司。

1.2 合成步骤

1.2.1 6-氨基-2-硫脲嘧啶的合成

将氰乙酸乙酯（1.47 g，13.0 mmol）添加到乙醇钠溶液，室温搅拌反应1 min，得白色悬浮物后，加入硫脲（1.0 g，12.96 mmol）。悬浮物慢慢升温回流反应3 h。反应结束后，乙醇蒸发回收，得到固体残渣溶解加水（15 mL）溶解，加醋酸调pH 至弱酸性后抽滤得固体，水洗、干燥后得淡黄色粉末1.22 g，收率90.28%。

1.1.2 6-苯胺基-2-硫脲嘧啶的合成

将6-氨基-2-硫脲嘧啶（14.3 g，0.1 mol）的、苯胺盐酸盐（26.0 g，0.2mol）和苯胺（9.8 g，0.1 mol）混合后， 170 ℃微波搅拌反应1.5 h。反应结束后，冷却混合物，用65%乙醇（200 mL）搅拌成均匀浆状，抽滤，固体用饱和碳酸钠溶液搅拌成奖状，抽滤，水洗，干燥，乙醇重结晶后得白色粉末19.6 g，收率 89.39%。熔点：266.5～267.8 ℃（文献报道[3]287～288 ℃，281～283 ℃）； HRMS (m/z): calcd.for C10H9N3OS (neutral M+H) 220.054 46，found 220.055 349。产物的HRMS 谱图见图1。

2 结果与讨论

2.1 反应时间对6-氨基-2-硫脲嘧啶收率的影响

氰乙酸乙酯与硫脲物质的量之比为1∶1，考察反应时间对收率的影响，实验数据如表1 所示。

表1 反应时间对6-氨基-2-硫脲嘧啶收率的影响

图1 产物的HRMS 谱图

从表1 数据可知，随着反应时间的延长，收率也逐渐增加，回流反应3.5 h 后，再继续回流反应，收率略有降低，可能6-氨基-2-硫脲嘧啶在强碱性环境下转化成其他副产物，降低了收率。

2.2 反应温度对6-苯胺基-2-硫尿嘧啶收率的影响

6-氨基-2-硫尿嘧啶、苯胺盐酸盐和苯胺的物质的量之比1∶2∶1，微波反应时间为1.5 h，考察反应温度对收率的影响，实验数据如表2 所示。

表2 反应温度对6-苯氨基-2-硫脲嘧啶收率的影响

从表2 数据可知，随着反应温度的升高，收率也不断变大，在170 ℃时趋近最佳值，反应温度太高，产物焦化，收率降低。

2.3 反应时间对6-苯胺基-2-硫尿嘧啶收率的影响

6-氨基-2-硫尿嘧啶、苯胺盐酸盐和苯胺的物质的量之比1∶2∶1，反应温度为170 ℃，微波反应一定时间，考察反应时间对收率的影响，实验数据如表3 所示。

表3 反应时间对6-苯氨基-2-硫脲嘧啶收率的影响

从表3 数据可以看出，随反应时间的加长，收率不断增加，在1.5 h 与2 h 的收率已经接近，继续反应收率提高有限，故采用1.5 h 的反应时间。

2.4 原料配比对6-苯胺基-2-硫脲嘧啶收率的影响

6-氨基-2-硫尿嘧啶、苯胺盐酸盐和苯胺混合后，反应温度为170 ℃，反应时间为1.5 h，考察6-氨基-2-硫尿嘧啶、苯胺盐酸盐和苯胺的物质的量之比对收率的影响，实验数据如表4 所示。

表4 原料配比对6-苯胺基-2-硫脲嘧啶收率的影响

酰胺置换反应是合成有机化学中有用的转化方法，酰胺结构片段化学性质较稳定，通常需要苛刻的转化条件或特殊的酶来催化反应。通过化学反应来实现酰胺置换反应一般需要酸性催化剂，如四氯化铪等催化剂[4]。反应过程中，苯胺盐酸盐中的盐酸反应过程中和C=O 中的O 原子结合后，可使羰基碳带更多的正电荷，共轭体系中6 位C 原子亲核反应性增强，但高温反应过程中，可能有部分盐酸以气体形式溢出反应体系，从表4 可看出苯胺盐酸盐配比降低，产物的收率下降。另外此反应有可逆反应倾向，苯胺盐酸盐和苯胺要过量，但是，过多的苯胺对反应收率提高没有意义。

2.5 加热方式对6-苯胺基-2-硫尿嘧啶收率的影响

6-氨基-2-硫尿嘧啶、苯胺盐酸盐和苯胺的物质的量之比1∶2∶1，反应温度为170 ℃，反应时间为1.5 h，考察在微波条件下或在油浴加热条件下反应对收率的影响，实验数据如表5 所示。

由于6-氨基-2-硫尿嘧啶与苯胺盐酸盐和苯胺互溶性较差，反应混合物在反应容器中成团存在，通常的机械搅拌或磁力搅拌很难使原料混合均匀，油浴加热需长时间才能使原料转化完全（TLC 取样监测反应），微波反应条件可确保合成反应的均匀性和一致性。

表5 加热方式对6-苯氨基-2-硫脲嘧啶收率的影响

3 结束语

对国内外嘧啶衍生物合成工艺研究现状进行了深入研究，确定以苯胺、氰乙酸乙酯、乙醇钠为原料经合环、胺置换反应合成6-苯胺基-2-硫脲嘧啶。氰乙酸乙酯与硫脲物质的量之比为1∶1，回流反应3 h 合环得到6-氨基-2-硫脲嘧啶。6-氨基-2-硫尿嘧啶、盐酸盐苯胺和苯胺的物质的量之比为1∶2∶1，反应温度为170 ℃，波反应时间为1.5 h，目标化合物反应总产率为80.70%，纯度可达99%以上，该方案具有原料简单易得、反应过程简单、反应条件容易控制、收率较高等优点。