硝苯地平控释片联合沙库巴曲缬沙坦对2型糖尿病肾病合并高血压患者疗效及内皮功能的影响

孔五宝，李华君，王晓蕴，王元松，孙云川，董艳芳，金倩倩，罗 英，牛跃龙，赵红敏

糖尿病肾病是目前最常见的糖尿病并发症之一[1]，其病理机制为糖尿病微血管的病变累及肾脏[2]。患者多表现为肾小球硬化甚至出现肾功能衰竭，已经成为糖尿病患者死亡的主要原因之一[3]。高血压是影响糖尿病病程发展的重要因素，且对糖尿病肾病具有促进作用[4]；因此该类患者必须积极控制血糖及调节血压。肾素-血管紧张素的激活也是引发糖尿病肾病的重要因素，且会使患者出现心律失常及心肌重塑等并发症[5]。

现有研究表明，缬沙坦作为一种血管紧张素Ⅱ受体(AT2R)阻滞剂，可以有效降低肾素-血管紧张素系统(RAS)的活性，降低肾脏的慢性损伤，目前在临床已得到广泛应用[6]。沙库巴曲缬沙坦是一种双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，拥有两层抑制效果[7]。Wang等[8]认为，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦排钠及利尿效果更明显，且对盐敏感性高血压效果更佳；其可通过缬沙坦对血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)进行阻断，从而抑制AngⅡ的负面作用，发挥利钠肽等的有利作用。本研究采用硝苯地平控释片联合沙库巴曲缬沙坦治疗2型糖尿病肾病合并高血压，对其疗效及内皮功能进行了分析。现报告如下。

1 资料及方法

1.1临床资料 选取2018年1月—2019年1月我院收治的2型糖尿病肾病合并高血压100例为研究对象。①纳入标准：符合WHO糖尿病诊断标准的2型糖尿病患者[9]；符合WHO对糖尿病肾病的诊断标准[10]；符合《中国高血压防治指南2010》中的诊断标准[11]。②排除标准：糖尿病酮症酸中毒患者；有肾毒性药物使用史；孕妇或哺乳期妇女；具有心肝脑等重要器官损伤者；伴有精神疾病者；具有神经功能障碍者。糖尿病病程7月～19年(11.32±3.43)年，糖尿病肾病病程5月～3年(2.21±0.52)年，高血压病程4～14(7.03±0.79)年。按治疗方法分为观察组和对照组，每组50例。对照组男28例，女22例；年龄(58.03±7.62)岁。观察组男23例，女27例；年龄(58.01±7.36)岁。2组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准同意。

1.2治疗方法 2组均给予常规降糖药物，并严格糖尿病饮食及适当锻炼。①对照组给予硝苯地平控释片联合缬沙坦：硝苯地平控释片(上海现代制药股份有限公司，批号：160907C)30 mg 口服，1/d；缬沙坦胶囊(新乡恒久远药业有限公司，国药准字H20133189)80 mg 口服，1/d。②观察组给予硝苯地平控释片联合沙库巴曲缬沙坦：沙库巴曲缬沙坦(北京诺华制药有限公司，国药准字：J20171054)50 mg 口服，2/d；硝苯地平控释片用法同对照组。2组均治疗4周。

1.3观察指标及方法 2组均于治疗前和治疗1个疗程结束后，抽取空腹静脉血5 ml，在离心机(GDXL-16D；常航仪表有限公司)常温状态下、3000 r/min、离心10 min，取上清液；收集尿液样本10 ml，血液及尿液标本放置于-70℃环境下保存待测。①尿素(BUN)：采用罗氏combas 6000全自动生化分析仪，比色法测定，试剂选用德国罗氏原装试剂。②胱抑素C(CysC)：以胶乳增强免疫比浊法检测，尿微量白蛋白(mALB)检测以免疫比浊法检测(试剂由广州科方生物技术股份有限公司提供)。③超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、血栓调节蛋白(TM)、血管性血友病因子(vWF)、AngⅡ、转化生长因子β1(TGF-β1)及锌-α2-糖蛋白(ZAG)：均采用酶联免疫吸附法(Adlitteram Diagnostic Laboratories公司)，酶标仪为澳大利亚anthos 2010型，操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。④糖化血红蛋白(Hb1Ac)：采用离子交换高效液相色谱法检测(血红蛋白仪型号：VARIANTⅡ，美国Bio-Rad公司)，空腹血糖(FPG)采用己糖激酶法检测。

2 结果

2.1血压、血糖及临床相关因子比较 2组治疗前收缩压、舒张压、FPG、Hb1Ac、TGF-β1、ZAG水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，2组治疗后收缩压、舒张压、FPG、Hb1Ac、TGF-β1、ZAG水平均显著降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组2型糖尿病肾病合并高血压患者血压、血糖及临床相关因子水平比较

2.2肾功能及炎性因子比较 2组治疗前CysC、BUN、hs-CRP、IL-6水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，2组治疗后CysC、BUN、hs-CRP、IL-6均显著降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组2型糖尿病肾病合并高血压患者肾功能及炎性因子水平比较

2.3血管内皮功能相关因子比较 2组治疗前mALB、AngⅡ、TM、vWF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，2组治疗后mALB、AngⅡ、TM、vWF水平均显著降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组2型糖尿病肾病合并高血压患者血管内皮功能相关因子比较

2.4不良反应发生比较 2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。2组治疗不良反应均较轻，经对症处理后好转。

表4 2组2型糖尿病肾病合并高血压患者不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

2型糖尿病目前是临床最常见且发病率最高的内分泌疾病，如长期血糖控制不佳，患者则会出现较强的氧化应激及全身炎症反应，造成机体出现多脏器功能损害。高血压与高血糖相互作用，且高血糖极易并发高血压，使病情进一步加重，引发多种糖尿病并发症。糖尿病肾病是最为常见的糖尿病并发症之一，起病隐匿且发展缓慢，常表现为水肿、夜间多尿及蛋白尿[12]；如不及时治疗，将造成肾功能不全及肾功能衰竭等严重后果。陈松等[13]研究认为，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)缬沙坦可有效降低RAS活性，降低肾脏的慢性损伤，且目前已经在临床中得到广泛应用。沙库巴曲缬沙坦是一种双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，拥有两层抑制效果。沙库巴曲缬沙坦由沙库巴曲及缬沙坦两种成分通过1∶1摩尔比例结合而成[14-15]，可以在拮抗AngⅡ受体的基础上降低脑啡肽酶的降解；沙库巴曲进入机体后可通过肝脏羧酸酯酶，分解成为脑啡肽酶抑制剂LBQ657，从而抑制脑啡肽酶，使循环中的利钠肽增加[16]。缬沙坦可以对肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)起到抑制作用[17]。沙库巴曲缬沙坦具有舒张血管、逆转血管重构、促进尿钠排除、控制血压及保护靶器官作用。

Hb1Ac是目前糖尿病诊断的金标准，其水平表达取决于血糖浓度，可直观反映患者8～12周内的血糖控制情况。本研究结果显示，2组治疗后收缩压、舒张压、Hb1Ac均较治疗前明显降低，且观察组低于对照组。说明硝苯地平控释片联合沙库巴曲缬沙坦可对2型糖尿病肾病合并高血压患者的血压及血糖水平起到较好的控制作用，防止了糖尿病及高血压的相互作用机制。

BUN是目前临床评估糖尿病肾病的常用指标。TGF-β1是肾小管间质纤维化及肾小球硬化的关键细胞因子。ZAG是在患有微蛋白尿症的糖尿病患者尿液样本中鉴定出的其他蛋白质之一。这些蛋白质有可以被用作糖尿病肾病特异性和准确临床分析的生物标志物。有研究提出，在机体出现肾损伤的早期，ZAG具有较高的敏感度及特异度表达[18]。CysC是一种半胱氨酸抑制剂，其产生极少受性别、年龄、炎症反应及营养状态的影响。CysC分子量微小，可自由穿过肾小球滤过膜，不再进入血液循环。清除CysC的唯一器官是肾脏，因此血清中CysC水平可直接反映出机体肾功能水平[19]。本研究结果显示，2组治疗后BUN、TGF-β1、ZAG及CysC水平均较治疗前明显改善，且观察组优于对照组。说明硝苯地平控释片联合沙库巴曲缬沙坦可对2型糖尿病肾病合并高血压的肾功能具有较好改善效果，降低了肾脏损伤。

糖尿病患者机体内高糖状态可对血管紧张素转换酶基因的表达起到促进作用，从而使血液AngⅡ水平高表达。高浓度的AngⅡ会增加内皮生长因子基因的表达，从而引起血管床重建，引发新血管生成的同时增高了微血管的血管通透性[20]。vWF是血管内皮细胞功能受到损伤的分子标志物，也是评估糖尿病肾病患者血管内皮损伤程度的重要指标[21-22]。TM也是反映内皮细胞损伤的重要标志物，糖尿病患者可能因血管收缩因子的不平衡、功能蛋白非酶糖化、内皮细胞表面黏附因子增加及高血糖的直接刺激使TM水平表达升高。本次研究结果显示，2组AngⅡ、vWF及TM水平均较治疗前明显减低，且观察组低于对照组。说明硝苯地平控释片联合沙库巴曲缬沙坦可对2型糖尿病肾病合并高血压患者内皮功能起到良好的改善作用，防止微血管病变的出现，降低了并发症风险。

众所周知，炎性因子在糖尿病肾病的发展中具有关键作用，炎性因子表达的增加会促进炎症巨噬细胞的侵袭，导致肾小球基膜产生的增加，加速肾小球硬化的过程。本次研究结果显示，2组治疗后hs-CRP、IL-6水平均较治疗前明显减低，且观察组低于对照组。说明硝苯地平控释片联合沙库巴曲缬沙坦可以对2型糖尿病肾病合并高血压患者机体内的炎症反应具有良好的改善作用，降低了促炎因子对患者病情进展的促进作用。

综上所述，硝苯地平控释片联合沙库巴曲缬沙坦可以有效缓解2型糖尿病肾病合并高血压患者的病情进展，且不良反应较少，安全性较高。