拮抗剂方案IVF获卵6枚并发OHSS1例报道及文献复习＊

兰云竹 刘玲 黄桂英

卵巢过度刺激综合征（ovarian hyper stimulation syndrome，OHSS）大多发生在控制性促排卵过程中（controlled ovarian hyperstimulation，COH），是一种医源性疾病，可引起胸腹腔积液、肝肾功能损伤、血液浓缩、呼吸窘迫甚至死亡。循证医学证据表明拮抗剂方案能够显著降低卵巢高反应患者OHSS的发生率。下面就西南医科大学附属医院辅助生殖技术部1例拮抗剂方案获卵6枚诱发重度OHSS的患者治疗过程进行分析报道，探讨辅助生殖技术中OHSS发生的潜在性、多样性，为临床工作中OHSS的诊治提供思路和措施。

1 病例资料

患者女性，27岁，因“未避孕未孕2年”于2020年1月3日就诊本科室，患者平素月经欠规律，7/30～60 d，经量适中，无痛经。输卵管超声造影提示：左侧输卵管通而不畅，右侧输卵管通畅。男方轻度弱精子症，于2020年3-11月促排6次，均有优势卵泡排出，未孕。血清抗苗勒管激素（antimullerian hormone，AMH）（2020年 12月26 日）：2.29 ng/ml，BMI：21.23 kg/m2。患者拒绝促排要求体外受精（in vitro fertilization，IVF）助孕，基础内分泌（2020年 12月 26日）：E2：33.63 pg/ml，PROG：0.55 ng/ml，LH：3.18 mIU/ml，FSH：7.58 mIU/ml，PRL：10.57 ng/ml，阴道B超提示：左卵巢窦卵泡计 数（antral follicle count，AFC）＜10 mm 卵 泡 12枚，右卵巢AFC＜10 mm卵泡11枚，予以拮抗剂方案，以注射用重组人促卵泡激素（金赛恒，长春金赛，批准文号：国药准字S20150007）150 IU启动Gn，促排第4天因卵泡生长缓慢，更改金赛恒剂量为225 IU，于促排第6天时加用注射用醋酸西曲瑞克（思则凯，德国默克雪兰诺有限公司，注册证号 H20140476）0.25 mg。促排第 10 天，＞18 mm卵泡 4 枚，＞16 mm 卵泡 2 枚，E2：1 421.09 pg/ml，PROG：0.85 ng/ml，LH：0.85 mIU/ml，予以重组人绒毛膜促性腺激素注射液250 μg（艾泽，德国默克雪兰诺有限公司，注册证号S20130091），36.5 h行阴道超声监测下取卵。获卵6枚，术后3 d B超提示：子宫内膜10.5 mm，C型，左卵巢大小：40 mm×28 mm，右卵巢大小：44 mm×36 mm，实验室告知：MⅡ4枚，IVF授精4枚，2PN2枚，正常卵裂2枚，获D3胚胎2枚，根据Peter卵裂期胚胎评分系统评估胚胎质量[1]，分别从细胞数、碎片分级（碎片＜10%为4级，10%≤碎片＜20%为3级，20%≤碎片＜50%为2级，碎片≥50%为1级）、卵裂球均一度（均一评分为1，不均一评分为0）进行细胞评分，2枚胚胎评分分别为741（细胞数为7，碎片分级为4级，卵裂球均一度为1）、841（细胞数为8，碎片分级为4级，卵裂球均一度为1），见图1、图2。患者自觉情况好，无腹胀、胸闷等不适，予以移植，术后口服黄体酮胶囊100 mg，2次/d，地屈孕酮10 mg，2次/d，黄体酮阴道缓释凝胶90 mg，1次/d，阴道用药。

图1 患者741评分胚胎（放大约40倍）

图2 患者841评分胚胎（放大约40倍）

移植术后第7天，患者无明显诱因出现腹胀，程度较轻，可耐受，伴恶心，不伴腹痛、尿少、呕吐等不适。移植术后第14天，患者自觉腹胀症状较前明显，伴腹围明显增加、平卧后呼吸困难，遂于本院就诊，B超提示：双侧胸腔积液，右侧深约6.2 cm，左侧深约 5.0 cm（图 3），盆腔积液，左侧卵巢大小 4.8 cm×4.0 cm，右侧卵巢大小约5.0 cm×4.2 cm，考虑OHSS，急诊收治入妇科，入院体格检查，T：36.8 ℃，P：82次 /min，R：18次 /min，Bp：120/78 mmHg，身高：158 cm，体重：56 kg。一般状态良好，心肺听诊未闻及异常，腹部膨隆，腹围：89 cm，心肺听诊未见异常；压痛、反跳痛及肌紧张（-）。辅助检查：血 β-hCG 1 391.02 mIU/ml，生 化 指标：ALT：131.4 U/L，AST：90.4 U/L，总蛋白 63.9 g/L，白蛋白 39.5 g/L，DIC：纤维蛋白原降解产物 5.85 μg/ml，D- 二聚体 2.79 μg/ml。血常规：WBC 13.55×109/L，中性粒细胞数 11.17×109/L，中性粒细胞百分比82.4%。予以预防感染、监测每日尿量、保胎、输注人血白蛋白（20 g/d）等扩容对症治疗。移植术后第19天，患者自觉症状缓解，无呼吸困难、恶心，偶有腹胀，腹围：83 cm，24 h入量 1 580 ml，出量 2 820 ml，移动性浊音（+），B超提示：左侧胸腔内见液性暗区深约6.7 cm，右侧胸腔内见液性暗区深约3.9 cm，盆腔积液深约3.9 cm，患者签字要求出院。移植术后24 d，患者本科就诊，无明显不适，行动自如，二便均可，血 β-hCG 37 423 mIU/ml，E2：2 391.66 pg/ml。B超提示：宫内查见两个孕囊声像，孕囊1大小1.0 cm×1.1 cm×1.0 cm，囊内可见卵黄囊及少许胎芽，孕囊 2 大小 1.2 cm×1.5 cm×0.6 cm，囊内可见卵黄囊及少许胎芽，均未见明显原始心管波动，子宫直肠陷凹约2.7 cm液性暗区。移植术后35 d，血β-hCG 146 402 mIU/ml，E2：2 391.66 pg/ml，B 超提示：宫内查见两个孕囊声像，囊内可见卵黄囊及少许胎芽，均见明显原始心管波动，子宫直肠陷凹约2.4 cm液性暗区。予以黄体酮胶囊100 mg，2次/d，地屈孕酮10 mg。移植术后51 d，血β-hCG 143 004 mIU/ml，B超提示：宫内查见两个孕囊声像，囊内均可见成型胎儿，明显原始心管波动，双附件无占位，无盆腔积液（图4）。移植术后65 d，患者电话回访当地NT检查均提示正常，余无不适。

图3 患者胸腔积液B超

图4 患者双胎照片

2 讨论

2.1 OHSS出现的时间及临床表现

OHSS是辅助生殖技术控制性促排卵中常见的医源性并发症，发生率约为20%，中、重度OHSS发生率为3%～8%[2-3]。OHSS发病机制尚不明确，目前可知关于OHSS主要的病理变化是因为体腔中由于毛细血管通透性改变导致体液在第三体腔积累，引起明显的胸腔积液、腹腔积液、血容量下降、血栓形成，甚至出现低蛋白血症、肾前性肾功能不全、休克、死亡等临床结局[4-6]。一般认为早发型在hCG注射后7 d内发生，主要与卵巢对促性腺激素高反应和外源性hCG刺激有关；迟发型则发生在注射hCG后10 d或以后出现，与妊娠后内源性hCG支持有关[7-9]。有学者认为，hCG 日 E2≥3 000 pg/ml，或获卵数≥15枚为OHSS高危风险[10]，但是本例患者 hCG 日 E2：1 421.09 pg/ml，获卵 6 枚，仍然发生重度OHSS，而有的患者hCG日E2水平高、获卵数多却没有发生，说明hCG日E2、获卵数并不能很精确地预估和评测OHSS风险的发生，还是应当根据患者自身情况表现而判定，这例患者移植后双胎妊娠，内源性的hCG持续作用可能最终导致患者OHSS发生。

2.2 OHSS的预防及处理

OHSS是一种卵巢刺激导致的严重的、多样性、可能致死性的临床综合征，临床主要以预防为主。有研究认为，在促排过程中，外源性使用的人绒毛膜促性腺激素（hCG）作用下，刺激卵巢分泌血管活性物质，而其中血管内皮生长因子（VEGF）是调节血管通透性的主要指标，VEGF与其受体VEGFR2结合后可以通过内皮细胞的连接变化使血管通透性升高，翟君钰[11]发现Kisspeptin是一类由KISS1基因编码的多肽，其特异性受体为G蛋白偶联受体GPR54（KISS1R），Kisspeptin/KISS1R系统可抑制多种组织及器官中VEGF的表达，Kp-54外源性注射可以使OHSS高危患者正常排卵且OHSS风险降低[12-13]。此外，二甲双胍和卡麦角林预防OHSS的作用是肯定的，但二甲双胍对卵巢表现仅为多囊样改变或非肥胖型的PCOS患者OHSS预防作用欠佳，多巴胺受体激动剂卡麦角林，对VEGF信号通路介导的血管内皮功能有抑制作用，减少VEGFR磷酸化，从而抑制血管通透性（vascular permeability，VP）的增加，对OHSS起到预防作用[10]。近年来，AMH和AFC是逐渐成为评估卵巢储备的客观有效指标。冯跃兰等[14]认为预测中重度OHSS的最佳临界值分别是：hCG 日 E2≥3 896.73 pg/ml，获卵 数≥12.5个，AMH≥4.825 ng/ml，AFC≥12.5个，敏感度分别为86.7%、85.0%、80.6%、65.0%，特异性分别为73.5%、67.4%、71.6%、74.6%。本病例中由于过分依赖于基础内分泌、AMH及hCG日卵泡数，忽略了AFC较多，在促排过程中因卵泡生长缓慢而增加促排剂量可能进一步提高发生OHSS的风险。

对于发生OHSS的患者，根据时间可以分为早发型和迟发型[7-9]，按照2016年美国生殖医师学会发表的中重度OHSS预防和治疗临床指南分为轻、中、重和危重，主要是依据其临床表现和实验室数据如：卵巢体积、腹胀情况、胸腹腔积液、尿量、白细胞及血液浓缩等情况[15]。本例病例患者移植术后第7天即出现腹胀伴恶心，不伴腹痛、尿少、呕吐等不适，可耐受，属于早发型轻度，门诊随访处理。于移植术后第14天，患者表现腹胀症状明显，腹围增加、呼吸困难，且伴有胸腹水、实验室数据改变，考虑为晚发型重度，予以住院预防感染、监测尿量、扩容等对症治疗。目前对于患者OHSS合并妊娠治疗方法的选择，主要遵从常规OHSS治疗方案上母胎监测，通过扩容、预防血栓、穿刺抽水治疗、糖皮质激素治疗或并发肾功能衰竭、心包积液等严重危及患者生命的严重并发症予以终止妊娠[16]。

2.3 关于促排方案的选择及移植策略

在对于OHSS高风险患者促排方案选择中，长方案的优点在于能稳定获卵数，有控制早发性血清促黄体生成素峰，改善卵母细胞质量，提高妊娠率，但是过多的卵泡获得及hCG扳机亦有可能导致OHSS发生。目前，拮抗剂方案通过促性腺激素释放激素激动剂替代hCG扳机，降低外源性hCG刺激，最终获卵，降低OHSS的发生率[17-19]。本病例虽然选择拮抗剂方案促排，但是艾泽250 μg扳机增加外源性hCG刺激，进一步诱发OHSS发生，这可能和当时考虑患者hCG日卵泡＞16 mm仅6枚，E2不高有关。在促排过程中，对于可疑OHSS的患者，还可以通过使用促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone agonists，GnRH-a）扳机、卵母细胞体外成熟技术（in vitro maturation，IVM）、滑行疗法（coasting）等降低OHSS发生。在移植方案的探讨中，对于存在OHSS高危风险的患者，可以选择全胚冷冻，尽可能避免妊娠后内源性hCG的刺激加重OHSS的发生[20]，而部分学者认为冻融单胚胎或单囊胚移植可以显著降低多胎率，减少妊娠并发症的发生，同时降低了中重度OHSS和异位妊娠的发生率[21]。

该病例患者病情发病隐匿、进展快，提醒我们要在认识OHSS的基础上，警惕可能出现的偶发性OHSS患者，及早给予预防治疗和管理，改善预后，减少患者经济负担，降低妊娠风险。同时，在促排过程中，需要对OHSS高危患者有深刻认识，个体化选择方案，谨慎选择促排药物及剂量，降低患者并发OHSS的风险，从而提高患者临床妊娠结局，合理化、安全化规范治疗。