重组人干扰素α1b治疗儿童传染性单核细胞增多症的效果及对免疫功能的影响＊

祁卫卫 杨宁 梁丽娜 路娟 秦钰 夏红 韩艳珺

传染性单核细胞增多症是一种常见的儿童原发性EB病毒感染性疾病，是一种良性自限性疾病，多数预后良好。本病发病高峰年龄为4～6岁，发热、咽峡炎和颈淋巴结肿大是其常见的典型临床“三联征”[1]。但目前尚无该疾病的特效治疗方法，一般采用抗病毒等对症治疗。更昔洛韦是一种核苷类抗病毒药物，是当前常用于治疗该疾病的方法[2]。研究发现，该疾病的发生发展与机体细胞免疫和体液免疫功能失调密切相关[3]。重组人干扰素α1b具有广谱抗病毒和免疫调节作用，安全性高[4]。对此，本研究选取2019年1月-2020年6月邢台市人民医院收治的传染性单核细胞增多症患儿80例，经过分组后实施对比研究，旨在分析并探究重组人干扰素α1b治疗儿童传染性单核细胞增多症的效果及其对免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月-2020年6月本院收治的儿童传染性单核细胞增多症患儿80例。纳入标准：均经过临床诊断为儿童传染性单核细胞增多症，且处于急性期；年龄＜14岁。排除标准：合并心包炎、脑膜炎、脾破裂等严重并发症；入院前有抗病毒、免疫调节剂等相关药物治疗史；对重组人干扰素α1b等本研究涉及药物中任何成分过敏；确诊为巨细胞病毒、弓形虫、人免疫缺陷病毒等其他因素所致的类传染性单核细胞增多症。按照随机数字表法将其分为对照组与研究组，各40例。研究组男22例，女18例；平均年龄（6.05±2.17）岁；发病至入院时间（4.02±1.34）d；血清EBVDNA水平（6.35±2.89）×104copies/L。对照组男21例，女19例；平均年龄（6.13±2.62）岁；发病至入院时间（4.17±1.98）d；血清EBV-DNA水平（6.45±2.51）×104copies/L。两组基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。此次研究经过医学伦理委员会批准，患儿及家属对此次研究知情并自愿参与。

1.2 方法

两组患儿均需要基础治疗包括充分卧床休息、防治脾破裂、营养支持治疗及相关的对症处理，例如心肌酶谱异常者加用心肌营养药治疗、退热、镇静和对高热患儿酌情补液等。在此基础上，对照组使用注射用更昔洛韦静脉滴注治疗：每次将5 mg/kg注射用更昔洛韦（湖北科益药业股份有限公司，国药准字 H20030419，规格：0.15 g/支）加入 100 ml等渗生理盐水中充分稀释后给药，持续滴注＞1 h/次，2 次 /d（每次间隔 12 h），疗程 7 d。研究组采取注射用重组人干扰素α1b雾化吸入治疗：每次将2 μg/kg注射用重组人干扰素α1b（深圳科兴药业有限公司，国药准字S10960058，规格：10 μg/支）加入2 ml等渗生理盐水中均匀混合，氧气驱动雾化吸入，治疗时间 15 min/次，2次 /d，疗程 7 d。

1.3 观察指标及评价标准

（1）治疗效果：对比两组治疗效果，其中治疗效果分为3个级别，显效：治疗3 d内体温开始下降，5 d内降至正常（腋温≤37.2 ℃），咽峡炎好转，肝、脾、浅表淋巴结缩小，外周血异型淋巴细胞比例＜0.10，一般情况好；有效：治疗5 d内体温开始下降，7 d内降至正常，咽峡炎好转，浅表淋巴结缩小，外周血异型淋巴细胞比例下降，一般情况好转；无效：未达到上述标准。总有效=显效+有效。（2）不良反应：比较两组不良反应，包括中性粒细胞减少、血小板减少、肾损伤及恶心。（3）临床相关时间：包括体温下降至37.2 ℃及以下时间、咽峡炎好转时间、淋巴结缩小时间、白细胞计数复常时间、CK-MB复常时间、住院时间。（4）Foxp3信使核糖核酸（Foxp3 mRNA）：检测两组治疗前后外周血单个核细胞（PBMC）中Foxp3 mRNA表达水平。（5）体液免疫与外周血T淋巴细胞亚群：使用美国贝克曼库尔特公司的生化分析仪（型号DXC600）及其配套试剂盒（免疫比浊法）检测两组治疗前后血清IgA、IgG含量；使用美国BD公司产的BD Accuri C6型流式细胞仪及配套试剂（直接免疫荧光法）检测两组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组治疗效果与不良反应对比

与对照组相比，研究组总有效率更高，不良反应发生率更低（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗效果与不良反应对比[例（%）]

表1 （续）

2.2 两组临床相关时间对比

研究组体温下降至37.2 ℃及以下时间、咽峡炎好转时间、白细胞计数复常时间、CK-MB复常时间、住院时间均显著优于对照组（P＜0.05），两组淋巴结缩小时间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表 2。

表2 两组临床相关时间对比[d，（±s）]

表2 两组临床相关时间对比[d，（±s）]

研究组（n=40） 5.88±1.57 4.04±1.38 5.82±1.74 7.19±2.05 9.32±2.91 11.14±2.90对照组（n=40） 6.92±1.73 4.93±1.67 6.43±2.05 8.86±1.83 10.84±2.68 12.97±2.58 t值 2.815 2.598 1.435 3.844 2.430 2.982 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05组别 体温下降至37.2 ℃及以下时间咽峡炎好转时间淋巴结缩小时间白细胞计数复常时间CK-MB复常时间 住院时间

2.3 两组Foxp3 mRNA、体液免疫与外周血T淋巴细胞对比

两组治疗前 Foxp3 mRNA、IgA、IgG、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组CD3+、CD8+水平较治疗前均显著下降，Foxp3 mRNA、IgA、IgG和CD4+、CD4+/CD8+水平均显著高于治疗前，研究组 Foxp3 mRNA、IgA、IgG 和 CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组，CD3+、CD8+水平均低于对照组（P＜0.05），见表 3。

表3 两组Foxp3 mRNA、体液免疫与外周血T淋巴细胞亚群对比（±s）

表3 两组Foxp3 mRNA、体液免疫与外周血T淋巴细胞亚群对比（±s）

*与本组治疗前相比，P＜0.05；#与对照组治疗后相比，P＜0.05。

组别 时间 Foxp3 mRNA IgA（g/L） IgG（g/L） CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+研究组（n=40） 治疗前 2.55±0.72 0.86±0.21 8.41±2.16 79.08±7.58 15.97±5.18 60.94±8.22 0.26±0.12治疗后 3.80±0.91*# 1.19±0.16*# 11.13±1.77*# 66.77±4.53*# 32.52±5.89*# 39.25±5.18*# 0.85±0.15*#对照组（n=40） 治疗前 2.48±0.68 0.88±0.25 8.52±2.20 78.85±7.43 16.09±5.13 61.06±7.69 0.27±0.11治疗后 3.31±1.14* 1.07±0.20* 10.21±1.94* 69.62±5.11* 29.08±6.15* 43.84±6.27* 0.72±0.20*

3 讨论

传染性单核细胞增多症是一种常见的儿童EB病毒（EBV）感染性相关疾病，目前多采用抗病毒治疗、免疫调节等对症治疗[5-8]。更昔洛韦作为临床常见的抗EB病毒药物之一，主要是通过抑制EBV多聚酶活性，终止EBV DNA链的延伸，而产生抗EBV效应[9]。有研究指出，更昔洛韦对于部分传染性单核细胞增多症患儿的治疗效果欠佳，一方面是此类型患儿不产生特异性的胸腺嘧啶激酶（更昔洛韦抗病毒的作用靶点），另一方面，可能与B淋巴细胞内潜伏的EBV在复制时无需DNA多聚酶有关[10-12]。而且在儿科人群中使用更昔洛韦时，应特别注意其潜在的长期生殖毒性和致癌性[13]。

重组人干扰素α1b是一种生物治疗制剂，广泛应用于治疗各种恶性肿瘤和病毒性传染病，特别是在儿童抗病毒领域[14]。近年来该药物作为广谱抗病毒药物及免疫调节剂之一被用于儿童传染性单核细胞增多症的治疗。其主要是发挥阻断EBV复制和增强免疫功能的作用，最终达到缓解患儿症状，控制疾病进展的目的[15]。目前重组人干扰素α1b主要通过肌肉注射和雾化吸入治疗儿童传染性单核细胞增多症，其中雾化吸入治疗的方式在提高效果与患儿依从性方面具有着积极的意义，且安全性好[12]。本研究结果显示：与对照组相比，研究组的总有效率更高，不良反应发生率更低（P＜0.05）。研究组体温下降至37.2 ℃及以下时间、咽峡炎好转时间、白细胞计数复常时间、CK-MB复常时间、住院时间均显著优于对照组（P＜0.05），两组淋巴结缩小时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。提示，经过重组人干扰素α1b雾化吸入治疗的总体效果优于更昔洛韦静脉滴注治疗，且安全性更高。

有研究表明，传染性单核细胞增多症患儿存在细胞免疫与外周血T淋巴细胞亚群指标异常，其中CD3+水平反映外周血T淋巴细胞的总数，CD4+水平越低则细胞免疫应答越弱，CD8+水平异常升高提示机体细胞免疫功能受到抑制，CD4+/CD8+比值的降低反映了细胞免疫功能的下降[8，11]。另外CD8+T淋巴细胞的杀伤功能亦可因Foxp3 mRNA表达下调而增强。王宏立等[15]指出，EBV感染最先受累的靶细胞是B淋巴细胞，而在人体病毒防御体系作用下，大量被EBV感染的B细胞被CD8+细胞毒性T淋巴细胞杀灭，同时CD8+抑制性T淋巴细胞还可抑制B淋巴细胞分泌IgA、IgG等抗体，从而使患儿呈现出继发性体液免疫功能低下。本研究结果显示：两组治疗前 Foxp3 mRNA、IgA、IgG、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组CD3+、CD8+水平较治疗前均显著下降，Foxp3 mRNA、IgA、IgG和CD4+、CD4+/CD8+水平均显著高于治疗前，研究组 Foxp3 mRNA、IgA、IgG 和 CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组，CD3+、CD8+水平均低于对照组（P＜0.05）。提示，经过重组人干扰素α1b雾化吸入治疗，患儿的体液免疫与外周血T淋巴细胞亚群指标有了较为明显的改善，笔者分析证实由于患儿免疫功能的改善，导致患者的治疗效果有所提升。

综上所述，重组人干扰素α1b治疗儿童传染性单核细胞增多症的效果较好，可有效缩短患儿临床异常指标恢复正常的时间，改善其Foxp3 mRNA、体液免疫与外周血T淋巴细胞亚群指标，且安全性更高，具有较高的临床应用价值。