程序性死亡因子-1抑制剂在血液系统恶性肿瘤治疗中的研究进展

王春晖， 李倩雯， 李晓宇， 吕迁洲， 刘 澎

1.复旦大学附属中山医院药剂科，上海 200032 2.复旦大学药学院，上海 200433 3.复旦大学附属中山医院血液科，上海 200032

免疫检查点是在免疫系统中起抑制作用的一系列分子，对防止自身免疫反应、调节免疫激活程度起重要作用。免疫检查点有细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)、程序性死亡因子-1(programmed death 1, PD-1)等。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)是针对免疫检查点开发的抑制性药物。近年来，由于其在黑素瘤等实体瘤中的出色表现，给肿瘤治疗带来突破性进展，ICIs相关研究也越来越受重视。在部分血液系统恶性肿瘤中，PD-1抑制剂也表现出很好的疗效。本文将对PD-1抑制剂在血液系统恶性肿瘤中的临床研究进行综述，为临床诊治提供参考。

1 PD-1信号通路

PD-1主要表达于T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞和自然杀伤(natural killer，NK)细胞，其配体PD-L1和PD-L2主要表达于抗原递呈细胞。PD-1与PD-L1或PD-L2的结合能产生抑制信号，减少T淋巴细胞增殖，导致T淋巴细胞凋亡，从而抑制细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)介导的杀伤作用[1]。在生理情况下，PD-L1在正常组织中的表达有限，PD-1与PD-L1发挥免疫平衡作用，防止免疫系统过度活化导致组织损伤。但许多恶性肿瘤细胞高表达PD-L1，并与T淋巴细胞上的PD-1受体结合，抑制T淋巴细胞功能，使肿瘤细胞逃避免疫系统的杀伤，导致免疫逃逸。阻断PD-1和PD-L1的负向调节信号能恢复免疫应答，从而增强机体免疫系统的抗肿瘤效应。

在淋巴瘤中，不同亚型淋巴瘤对PD-1/PD-L1抑制剂治疗的反应不同，这与不同亚型肿瘤细胞与肿瘤浸润淋巴细胞所表达的PD-1/PD-L1/PD-L2情况有关(表1)[2]。总体来说，PD-1/PD-L1表达水平越高的淋巴瘤，ICIs疗效越好。

表1 不同亚型PD-1、PD-L1、PD-L2淋巴瘤表达情况

目前国内已批准上市的PD-1抑制剂包括纳武利尤单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、信迪利单抗(sintilimab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)和替雷利珠单抗(tislelizumab)。

2 PD-1抑制剂在霍奇金淋巴瘤中的应用

霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)是一种以R-S细胞(Reed-Sternberg cells)散布于多种炎症细胞为病理特征的淋巴瘤，主要分为经典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma, cHL)和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma, NLPHL)。R-S细胞的特征在于9p24.1基因拷贝数改变，导致PD-L1和PD-L2在R-S细胞上的过表达。R-S细胞与循环中表达PD-1的NK细胞及肿瘤微环境中表达PD-L1巨噬细胞相互作用[3]，抑制T细胞介导的免疫反应[4]。

目前部分PD-1抑制剂已被批准用于cHL的治疗。FDA批准纳武利尤单抗用于自体造血干细胞移植(autologous stem cell transplantation, ASCT)和新型靶向CD30的抗体-药物偶联物Brentuximab vedotin(BV)治疗失败的cHL患者。帕博利珠单抗被FDA批准用于治疗成人和儿童难治性或经3种或以上方案治疗后复发的cHL患者。信迪利单抗和替雷利珠单抗被国家药品监督管理局批准用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性(relapsed/refractory, R/R)cHL患者。

在Ansell等[5]开展的一项纳武利尤单抗单药Ⅰ期临床试验中，23例患者均接受过多线治疗，78%接受过ASCT治疗，78%接受过BV治疗。患者客观缓解率(ORR)为87%(20/23)，其中17%(5/23)完全缓解(complete response, CR)，70%(15/23)部分缓解(partial response, PR)，其余13%(3/23)病情稳定(stable disease, SD)，24周时无进展生存率为86%，且耐受性良好。另一项多中心Ⅱ期研究(CheckMate 205，NCT02181738)[6]纳入243例R/R cHL且ASCT治疗失败的患者。该研究ORR为69%，其中16.5%(40/243)为CR；未经BV治疗、ASCT后BV治疗和ASCT前和(或)后BV治疗组的中位反应持续时间(duration of response, DOR)分别为20.3、15.9、14.5个月；无治疗相关的死亡发生。以上研究均表明，纳武利尤单抗单药治疗R/R cHL患者具有持久的疗效。

CheckMate 205[7]同时纳入51例新诊断的cHL患者，患者接受纳武单抗单药治疗4个周期，ORR为69%(35/51)，其中18%(9/51)为CR；随后12个周期与多柔比星、长春碱和达卡巴嗪联用(AVD方案)，ORR为84%，其中67%为CR。免疫治疗联合化疗，可降低非特异性细胞毒性及化疗的强度，尽管在该研究中疗效较好，但仍需扩大研究规模以评估其疗效。另一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验[8]中，93例cHL患者应用BV联合纳武单抗作为初始挽救疗法，进行不超过4个周期的联合治疗。所有接受治疗患者的ORR为97%(90/93)，66%(61/93)患者为CR，23%(21/93)的患者发生3级或以上不良事件。该方案显示出较好的疗效与耐受性，对于未达CR的患者，大多数也能够对随后的治疗产生反应并进行ASCT。

Armand等[9]开展的Ⅱ期临床试验中，对30例cHL患者(其中90%为高危患者)ASCT后每3周使用帕博利珠单抗单药进行巩固治疗，28例可评估患者的18个月无进展生存率(progression-free survival, PFS)为82%(23/28)。另一项Ⅰb期临床试验[10]中，纳入31例使用过BV的患者，其中55%的患者既往接受超过四线治疗，71%的患者在ASCT后复发。患者接受帕博利珠单抗单药治疗，ORR为65%，其中16%(5/31)为CR，48%(15/31)为PR。24周PFS和总生存率(overall survival, OS)分别为69%和100%。Chen等[11]开展一项单臂Ⅱ期临床试验，纳入210例接受过ASCT和(或)BV治疗的R/R cHL患者。中位随访时间为27.6个月，总体ORR为71.9%(151/210)，其中27.6%(58/210)为CR，44.3%(93/210)为PR。中位PFS为13.7个月，DOR为16.5个月，61例DOR≥12个月，16例DOR≥24个月。帕博利珠单抗单药治疗R/R cHL具有良好的抗肿瘤活性，且不受既往治疗方案影响，即使化疗耐药的cHL患者也可从中获益。比较帕博利珠单抗与BV治疗R/R cHL患者的安全性与有效性的Ⅲ期随机临床试验(KEYNOTE-204，NCT02684292)尚在进行中。

Song等[12]开展的一项替雷利珠单抗治疗中国R/R cHL患者的Ⅱ期临床试验纳入70例患者，中位随访时间为9.6个月，ORR为87.1%(61/70)，其中62.9%(44/71)为CR。9个月PFS和OS分别为74.5%(52/70)和98.6%(69/70)。Shi等[13]开展的一项信迪利单抗单药治疗R/R cHL的单臂Ⅱ期研究，92例患者中位随访时间为10.5个月，ORR为80.4%(74/92)，34%(31/92)为CR，中位显效时间(time to response, TTR)为42 d。Nie等[14]开展的一项治疗R/R cHL的双臂Ⅱ期研究中，在未曾接受过抗PD-1治疗的患者中，卡瑞利珠单抗单药和联合地西他滨的ORR分别为90%(17/19)和95%(40/42)，CR为32%(6/19)和71%(30/42)；既往使用过PD-1治疗进展的患者卡瑞利珠单抗联合地西他滨的ORR为52%(13/25)，CR为28%(7/25)。

3 PD-1抑制剂在非霍奇金淋巴瘤中的应用

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)根据细胞来源分为2类：B细胞NHL、T细胞NHL和NK细胞NHL[15]。NHL种类繁多，常见类型包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)、滤泡型淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)、外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma, PTCL)、NK/T细胞淋巴瘤等。

3.1 DLBCL Lesokhin等[16]开展一项纳武单抗治疗血液系统恶性肿瘤的Ⅰb期研究，纳入54例NHL患者，其中DLBCL患者11例。DLBCL患者ORR为36%(4/11)，其安全性与实体瘤相似。Ansell等[17]关于R/R DLBCL的一项Ⅱ期临床试验纳入121例患者，使用纳武单抗单药治疗，分为ASCT失败和无法进行ASCT 2组，中位随访时间分别为9个月和6个月，ORR为10%(9/87)和3%(1/34)，DOR为11.4个月和8个月。整体ORR较低，未达主要研究终点。Frigault等[18]开展的一项Ⅱ期临床试验，对化疗敏感的DLBCL患者在ASCT后给予帕博利珠单抗单药进行巩固治疗。29例患者18个月PFS和OS分别为59%(17/29)和93%(27/29)，未达主要研究终点，试验终止。

以上研究结果可见，PD-1抑制剂单药在DLBCL中疗效并不显著，但DLBCL中有一种亚型——原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL)对PD-1抑制剂较为敏感，疗效较好。FDA已批准帕博利珠单抗用于治疗成人和儿童难治性PMBCL，或经二线及以上治疗后复发的PMBCL，该项批准基于Ⅱ期临床试验[19]结果。53例R/R PMBCL患者接受帕博利珠单抗单药治疗。ORR为45%，其中13%(7/53)为CR；中位TTR为2.9个月；12个月PFS为38%。尽管CR率较低，但随着随访时间延长，可能出现更多缓解，且CR患者似乎能长期获益。DLBCL中EB病毒阳性(Epstein-Barr virus positive，EBV+)患者的T细胞上PD-1表达增加，体外研究[20]显示PD-1抑制剂对EBV+的DLBCL抗肿瘤免疫作用强于EBV-的DLBCL。纳武利尤单抗治疗EBV+DLBCL的临床试验也在进行中。

纳武单抗联合R-CHOP化疗方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、地塞米松，NCT03704714)治疗DLBCL的临床研究仍在进行中。Cao等[21]评估抗CD19嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cells, CAR-T)联合纳武单抗治疗R/R B细胞NHL患者的安全性和有效性。11例患者中10例为DLBCL，ORR为81.8%(9/11)，其中45.5%(5/11)为CR。该研究显示，联合疗法具有良好的耐受性，但需更大样本量临床研究确定CAR-T细胞和PD-1抑制剂联合是否可改善B细胞NHL的预后。

3.2 其他B细胞淋巴瘤 Lesokhin等[16]的纳武单抗治疗R/R血液系统恶性肿瘤的Ⅰb期研究纳入10例FL、4例MCL、2例慢性淋巴细胞白血病、2例PMBCL、1例边缘区淋巴瘤和1例非特殊类型B细胞淋巴瘤。FL患者ORR为40%(4/10)，其他B细胞淋巴瘤患者中均未观察到客观反应。一项纳武单抗治疗RR FL的单臂Ⅱ期临床试验[22]纳入92例患者，ORR仅为4.3%，DOR为10.94个月。目前的研究结果可见，PD-1抑制剂单药治疗FL有效性较低。一项帕博利珠单抗用于经CAR-T细胞治疗后RR淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验[23]，患者包括DLBCL、FL、MCL，3个月ORR为25%(3/12)，8.33%(1/12)患者因剂量限制毒性而终止治疗。

到目前为止，其他B细胞淋巴瘤中使用PD-1抑制剂治疗的临床数据有限，大多数研究仍在进行中，尚未发布结果，PD-1抑制剂治疗的有效性和安全性仍有待验证。PD-1抑制剂与其他药物联用治疗B细胞淋巴瘤的多项临床试验也在进行中，如联合来那度胺、利妥昔单抗、CAR-T、伏立诺他等。

3.3 T细胞淋巴瘤 纳武利尤单抗单药治疗血液系统恶性肿瘤Ⅰb期的研究[16]中纳入23例T细胞淋巴瘤患者，包括13例蕈样真菌病(MF)、5例PTCL、2例Sezary 综合征和3例其他T细胞淋巴瘤。87%患者接受过二线及以上治疗方案，ORR为17%(4/23)，2例MF患者和2例PTCL患者达到PR。在帕博利珠单抗治疗RR成熟T细胞淋巴瘤的Ⅱ期临床试验[24]中，ORR为33%(5/15)，其中27%(4/15)为CR，中位TTR为114 d。一项Ⅱ期临床试验[25]研究纳武利尤单抗治疗PTCL患者的效果，12例患者的ORR为33.3%(4/12)，DOR为3.6个月，PFS为1.9个月，OS为7.9个月，因疗效不佳已停止研究。有病例报道[26]显示，PTCL患者使用PD-1抑制剂获益。1例84岁Ⅳ期PTCL女性患者因NRAS基因突变及肿瘤PD-L1表达弱阳性，予曲美替尼和纳武单抗联合治疗5个月后评估为CR。

NK/T细胞淋巴瘤是NHL较罕见的亚型，其发病机制通常涉及EB病毒感染[27]。有回顾性研究[28]显示，7例至少经两线化疗的R/R NK/T细胞淋巴瘤患者接受帕博利珠单抗治疗，ORR为57.1%(4/7)，其中28.6%(2/7)为CR，DOR为4.1个月，PFS为4.8个月，OS为5个月。Kwong等[29]开展的帕博利珠单抗治疗NK/T细胞淋巴瘤试验中，7例患者均经左旋门冬酰胺酶治疗失败，5例达到CR，2例为PR。Tao等[30]开展的信迪利单抗治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的临床试验(NCT03228836)，ORR为68%(19/28)，1年OS为82.1%。

PD-1抑制剂与其他药物联用治疗T细胞淋巴瘤的多项临床试验也在进行中，如罗米地辛(NCT03278782)、地西他滨和普拉曲沙(NCT03240211)、放疗(NCT03385226)等。

4 PD-1抑制剂在多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)中的应用

MM是一种恶性浆细胞疾病，以浆细胞异常增殖伴单克隆免疫球蛋白过量生成为特征。目前MM主要治疗药物为蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物(immunomodulatory drugs, IMiD)。

研究[31]表明，MM患者骨髓中浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cells, pDCs)增多，但触发T细胞增殖能力下降，导致免疫功能异常，促进肿瘤细胞的生长和存活。MM患者的NK细胞PD-1表达水平增高[32]，pDCs和MM细胞上PD-L1均高度表达，表明MM患者T细胞和NK细胞的免疫功能受到双重抑制。抗体阻断PD-1/PD-L1可产生强大的MM特异性CD8+CTL活性，同时增强NK细胞介导的对MM细胞的细胞杀伤作用[33]。

目前已有很多临床试验评估PD-1抑制剂在MM患者中的疗效。一项纳武单抗治疗MM的Ⅰb期研究[16]纳入27例患者，中位随访时间为65.6周，63%(17/27)患者为SD，但未观察到肿瘤消退。帕博利珠单抗治疗中危或高危MM的临床试验[34]中，患者 ORR仅为7.7%(1/13)。一项帕博利珠单抗单药治疗R/R MM患者的Ⅰb期研究[35]，发现30例患者中位随访时间为19.9个月，最佳反应为SD(56.7%，17/30)，DOR为3.7个月。目前尚未有研究结果支持PD-1抑制剂单药治疗MM。

IMiD除了对骨髓瘤细胞具有直接促凋亡作用外，还可通过刺激细胞毒性T细胞和NK细胞及抑制调节性T细胞增强骨髓微环境的免疫活性[36]。在体外实验[37]中，IMiD可降低T细胞上PD-1的表达，并增强T细胞的增殖反应。已有多项研究评估PD-1抑制剂与IMiD联用的疗效与安全性。

KEYNOTE-023是一项评估之前接受过至少二线治疗MM患者Ⅰ期临床研究[38]。患者中位随访时间为18.9个月，ORR为44.0%(22/50)，疾病控制率(disease control rate, DCR)为94%(47/50)。另一项单中心的Ⅱ期研究[39]中，48例RR MM患者接受帕博利珠单抗联合泊马度胺和地塞米松的治疗，中位随访时间为15.6个月，ORR为60%(29/48)，包括CR(8%)、非常好的部分缓解(very good partial response，VGPR，19%)和PR(33%)，PFS为17.4个月，尚未达到OS。一项Ⅱ期临床试验[40]评估患者在接受ASCT后至少达到VGPR，但有微小残留病灶(minimal residual disease, MRD)使用帕博利珠单抗单药巩固治疗的疗效，ORR为21%(3/14)，2例VGPR患者转化为CR，1例CR患者达到MRD阴性，另外2例患者的血清游离免疫球蛋白轻链和MRD水平持续降低。帕博利珠单抗耐受性良好，无相关不良事件发生。

尽管在Ⅰ/Ⅱ期试验中PD-1抑制剂与IMiD的联用具有一定前景，但在多个Ⅲ期实验中却并未表现出优势。KEYNOTE-183是一项泊马度胺和低剂量地塞米松联合或不联合帕博利珠单抗治疗RR MM患者的Ⅲ期随机临床试验[41]，249例患者的中位随访时间为8.1个月，联合或不联合帕博利珠单抗ORR分别为34%(43/125)和40%(50/124)，两组中位PFS分别为5.6和8.4个月。KEYNOTE-185[42]为一项来那度胺和地塞米松联合或不联合帕博利珠单抗治疗新诊断MM患者的Ⅲ期随机临床试验。310例患者随机分为2组，联合或不联合帕博利珠单抗ORR分别为74.4%和68.8%，但死亡风险比为2.06。由于使用帕博利珠单抗的患者死亡风险和严重不良反应发生率上升，这两项临床试验都被FDA要求终止。

5 小 结

ICIs是目前抗肿瘤治疗领域的研究热点。PD-1抑制剂在部分血液系统恶性肿瘤(如cHL、PMBCL)中表现出不俗的疗效。PD-1抑制剂对各种淋巴瘤的疗效不尽相同，可能与不同淋巴瘤亚型的肿瘤细胞与肿瘤浸润淋巴细胞所表达的PD-1/PD-L1/PD-L2水平有关，这一指标对预估其疗效具有一定提示作用。对于2种细胞皆高表达的淋巴瘤亚型，患者更易在接受初始PD-1抑制剂治疗后即获益并保持持久应答。为尽快获批上市，PD-1抑制剂临床试验通常会优先考虑在后线治疗中开展，因此目前主要获批的适应证为单药用于至少经过二线系统治疗的患者，能否获批作为一线或二线治疗需要更大规模的临床试验来验证。多项评估PD-1抑制剂与化疗药物、免疫调节药物、抗CD20、CD30靶向药物、CAR-T治疗联合应用的疗效与安全性的临床研究也仍在进行中，这些研究结果有望为其临床应用的拓展指明新方向。鉴于PD-1抑制剂的历史较为短暂，其临床应用仍存在着许多问题与挑战，需进一步通过临床试验和真实世界研究完善对其治疗血液系统恶性肿瘤安全性与有效性的评价。