初诊外周T细胞淋巴瘤治疗进展

赵林俊 综述 平凌燕 审校

外周T 细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）为一组高度异质性的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，本文涉及的类型包括［1］PTCL非特指型（PTCL，not oth⁃erwise specified，PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T- cell lymphoma，AITL）、间变性淋巴瘤激酶阳性间变大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，anaplastic lymphoma kinase positive，ALK+ALCL）、间变性淋巴瘤激酶阴性间变大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，anaplastic lymphoma kinase negative，ALK-ALCL）、肠病相关T细胞淋巴瘤、单形性嗜上皮肠道T细胞淋巴瘤、淋巴结外周T细胞淋巴瘤伴Tfh表型、滤泡性T细胞淋巴瘤。初诊PTCL 对一线方案的总应答率为50%～70%［2］，中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）为12～14 个月，治疗后5年无进展生存期（progression-free survival，PFS）约为30%，国际T细胞淋巴瘤组发现除ALK+ALCL外，5年总生存（overall survival，OS）均低于50%［3］。长期生存率<30%［4］。现就初诊PTCL治疗进展进行综述。

1 常规化疗

1.1 CHOP/CHOP类似方案

对于初诊PTCL，与CHOP方案相比，一组回顾性研究［5］发现，CHOPE（CHOP+依托泊苷）方案5年的PFS（59.0% vs. 32.9%，P=0.001）和5年的OS（65.6%vs.47.6%，P=0.008）更优。国内一组研究数据［6］也显示，CHOPE 方案有更好的完全缓解率（complete re⁃sponse，CR）（P=0.021）和OS（P=0.046）。提示对于初诊PTCL，CHOPE方案优于CHOP方案。

1.2 其他方案

其他主要是包含吉西他滨的方案［7-8］。Cai等［9］报道一项Ⅱ期多中心研究：初诊PTCL中对比CEOP/IVE/GDP（环磷酰胺+表柔比星+长春新碱+泼尼松/异环磷酰胺+表阿霉素+依托泊苷/吉西他滨+顺铂+地塞米松）交替方案与CEOP方案，两组CR率相似（37.3%vs.31.4%，P=0.532），mPFS（15.4个月vs.9.2个月，P=0.122）和OS（24.3个月vs.21.9个月，P=0.178）无显著性差异。Sun等［10］比较了GDPT（GDP+沙利度胺）与CHOP方案，GDPT组的总体缓解率（overall response rate，ORR）和CR 更优（66.3%vs.50.0%，P=0.042；42.9%vs.27.6%，P=0.049），4年PFS和OS也更优（63.6%vs.53.0%，P=0.035；66.8%vs.53.6%，P=0.039）。可见GDPT可作为一种新的一线治疗方案。

2 新药方案

2.1 靶向抗体类药物

2.1.1 抗体偶联药物-brentuximab vedotin（BV）ECHELON-2研究［11］比较了BV+CHP（环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）和CHOP方案，对初诊CD30+PTCL的有效性和安全性，入组452例患者，结果显示BV+CHP方案组CR率更高（68%vs.56%，P=0.007），PFS更长（48.2个月vs.20.8个月，P=0.011），中位OS（median OS，mOS）均未达到，同时死亡风险降低34%，两组不良事件类似。另一项Ⅱ期研究［12］评估了将依托泊苷加入BV+CHP（CHEP-BV），20例初治CD30+PTCL患者完成了3个周期治疗，ORR为95%，CR为90%，常见不良反应为疲劳（75%）、恶心（71%）、贫血（46%）、周围神经病（均1级，39%）、血小板减少（36%）和粒细胞减少（32%）。上述研究结果提示联合BV可提高CD30+PTCL的CR及PFS。

2.1.2 CD52单抗-阿仑单抗（alemtuzumab） 北欧淋巴瘤小组报道的ACT-1试验［13］：对于年轻初诊PTCL患者，比较了CHOP方案是否联合alemtuzumab后行ASCT治疗的疗效，结果显示两组的CR和ORR分别为52%vs.42%、72%vs.66%。3年PFS和OS分别为37%vs.26%、52%vs.50%，P=0.448。联合用药组4级白细胞减少发生率高（73%vs.35%，P=0.001），病毒感染率高（42%vs.17%，P<0.05）。可见在初诊PTCL加入alemtuzumab是可行的，但未见生存获益。DSHNHL2006-1B/ACT-2［14］试验探索了alemtuzumab 联合CHOP（A-CHOP）对比CHOP方案在116例61～80岁PTCL患者的疗效，结果显示ORR和CR有所提高（72%vs.66%，60%vs.43%），≥3级感染发生率为40%vs.21%，3年PFS和OS分别为29%vs.28%（P=0.048）、56%vs.37%（P=0.079）。可见在老年PTCL患者中，CHOP方案中加入alemtuzumab可提高缓解率。

2.2 表观遗传学治疗

2.2.1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors，HDACi） 应用CHOP 方案联合西达本胺的一项Ⅰb/Ⅱ期研究［15］：治疗初诊PTCL，28例患者中13 例CR，10 例部分缓解（partial remission，PR），1年的PFS 和OS 分别为54.3%和100.0%，mPFS 为14 个月，mOS 未达到。Zhang 等［16］探索了西达本胺联合CHOEP 方案在初治PTCL 的疗效，入组82例患者，Ⅱ期的研究阶段，ORR 和CR 分别为73.2%和47.8%，1年的PFS 和OS 分别为53.6%和76.3%。上述研究表明，联合西达本胺的方案在初诊PTCL中有效可行。Khan等［17］报道了PTCL在ASCT后行罗米地辛维持治疗的Ⅱ期研究，研究表明耐受性良好，无明显3～4级不良反应，但PFS无明显差异。对于一线行维持治疗尚需进一步探索。一项Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT02223208）正在进行：对于年轻初治PTCL，将罗米地辛联合CHOPE方案，后行ASCT治疗。

2.2.2 DNA 甲基化转移酶抑制剂 PTCL 基因突变会导致DNA 甲基化水平改变，氮杂胞苷为胞嘧啶核苷类似物，表观遗传学抗肿瘤药物，回顾性研究［18］描述12例AITL用氮杂胞苷治疗后的反应，11例复发难治性（relapsed refractory，R/R）患者，1 例初诊患者治疗后均获得CR。还有进行中的一项Ⅱ期多中心临床试验（NCT03542266），评估口服阿扎胞苷（CC486）联合CHOP的疗效。

2.3 抗叶酸类药物

一项普拉曲沙联合CHOP的Ⅰ期试验［19］，27例初诊PTCL，ORR和CR分别为89%和67%，唯一的≥3级的不良反应为中性粒细胞减少。一项Ⅱ期研究［20］评估CEOP方案与CEOP联合普拉曲沙方案交替治疗初诊PTCL的疗效，2年的PFS和OS分别为39%和60%。与历史数据相比，交替方案未明显改善患者的生存期。因此，联合普拉曲沙的最佳治疗方案值得探索。

2.4 免疫调节剂

近些年报道了两项CHOP方案联合来那度胺用于初诊PTCL的研究［21-22］，一项研究（NCT02561273）中30例患者完成了6个周期治疗，CR和ORR分别为63%和48%，预估1年的PFS和OS分别为68%和89%，终止率为15%，3～4级不良反应为：粒缺伴发热38%、贫血43%、血小板减少43%、皮疹3%和腹泻8%。另一项研究（NCT01553786）为联合方案用于≥59岁的AITL，2年的PFS和OS分别为42.3%和60.1%。61.5%患者有不良反应，其中70%为4级粒细胞缺乏。28%患者因治疗毒性或疾病进展停药。来那度胺在初诊患者中的应用尚需进一步探索。

2.5 其他方案

2.5.1 免疫检查点抑制剂 有报道［23］PD-1单抗帕博利珠单抗在7例复发结外NK/T细胞淋巴瘤中反应率100%，维持了6个月中位缓解。斯坦福大学的一项Ⅱ期试验［24］，在R/R皮肤PTCL中帕博利珠单抗的反应率38%。但也有不佳的研究结果［25］：纳武利尤单抗治疗3例ATLL，过程中疾病进展伴病毒载量的增加，可能与PD-1单抗抑制了PD-1的抗肿瘤作用相关。因此，在PTCL尤其是ATLL中应用PD-1/PD-L1单抗需谨慎。

2.5.2 嵌合抗原受体-T 细胞 靶向CD30 的治疗也有嵌合抗原受体-T（chimeric antigen receptor-T，CAR-T）细胞［26］，其在2 例R/R ALCL 治疗中有效。PTCL中可看到表达趋化因子受体CCR4，一项研究［27］中将靶向CCR4的CAR-T细胞用于治疗R/R CCR4阳性的PTCL，ORR 为41.7%。近期研究［28］发现靶向CD4 的CAR-T 细胞在难治性皮肤Sezary 综合征疗效显著。CAR-T细胞值得期待更多的试验结果。

2.5.3 新药联合方案 单一新药疗效有限，可考虑联合治疗，一项多中心Ⅱ期研究（NCT02232516）正在进行，评估来那度胺联合罗米地辛在初诊PTCL 中的疗效和安全性，治疗计划为1年。HDACi与表观遗传学药物具有协同作用，近期研究［29］中将罗米地辛与5-氮杂胞苷联合，发现在T 细胞淋巴瘤中ORR 为73%，CR率为55%。联合用药提高了疗效，主要在R/R患者中应用［30-31］，未来也可在一线治疗中开展研究。

2.5.4 临床试验 进行中的临床试验，见表1。

表1 在clinicaltrials.gov中检索到在初诊PTCL正在进行的临床试验

2.5.5 未来可探索的药物 在R/R PTCL有效的新药还有［32］：EZH1/2 抑制剂（NCT02732275）、IDH2 抑制剂（NCT02273739）、JAK抑制剂（NCT04105010）、JAK/SYK双抑制剂（NCT01994382）、Bcl-2 抑制剂（NCT035 52692）、CAR-T细胞（NCT04083495、NCT04074746）、PD-1单抗（NCT03278782、NCT05398998、NCT0324021等）。在PTCL一线治疗中也可探索上述药物。

3 ASCT

Roerden等［33］回顾性分析58例21～71岁的PTCL患者，将ASCT作为一线和复发治疗方案。ASCT后5年OS 和PFS 分别为53%和44%。年龄≥60 岁患者也可获益，5年OS为49%。COMPLETE［34］为前瞻性多中心研究，观察首次CR（CR1）患者能否在ASCT 中获益，36 例CR1 患者行ASCT 治疗（共119 例CR1 患者），移植2年后OS 无明显差异（87.8% vs. 70.2%），mPFS分别为57.6个月和47.5个月。若排除基线特征差异（移植组有高比例的高IPI 评分、骨髓受累、晚期患者），两组生存差异可能较大。

国内单中心统计了2001年至2016年79例PTCL患者行ASCT后的生存情况，一线行ASCT治疗49例，2年OS 和PFS 分别为89.9%和83.8%，亚组分析示AITL 和NK/T 细胞淋巴瘤患者获益更大［35］。2019年美国血液学会年会（ASH）对ECHELON-2 研究进行了后续报道［36］，PTCL 患者行A+CHP 方案诱导化疗后，114 例CR 患者中38 例行ASCT 治疗，mPFS 未达到，未行ASCT 治疗的患者中AKL-ALCL 和非ALCL的mPFS 分别为55.7 个月和33.2 个月。是否行ASCT治疗，3年的PFS为76.1%和53.3%，提示行ASCT治疗可改善患者的PFS。

4 结语

PTCL 相对于B 细胞淋巴瘤预后差，2020年欧洲血液病学会年会（EHA）上北欧淋巴瘤流行病小组［37］统计早期PTCL的5年OS为58%。Liu等［38］统计国内679例PTCL患者5年OS为50%。新时代下基因表达谱可将PTCL-NOS 分为3个亚组：PTCL-NOS、PTCLTBX21 和PTCL-GATA-3，GATA3 组预后最差，免疫组织化学鉴定与基因表达谱有85%重合，生存分析示IPI 及GATA3 为独立预后不良因素［39-40］。不同亚型PTCL 的肿瘤微环境不同［41］，肿瘤微环境也会影响预后及治疗。

在PTCL 新分子分型及基因表达谱测定下，含有新药的联合方案可能是未来初诊PTCL 患者的主要选择，如HDACi与表观遗传学药物联合可提高ORR，但免疫检查点抑制剂的应用仍有挑战性［42］。最近研究［43］发现，不同类型PTCL 来源于不同类型T 细胞。因此，对于初诊PTCL，未来需将肿瘤类型、肿瘤负荷、预后因素等疾病因素，结合分子分型、基因表达谱、细胞来源综合考虑，制定最佳治疗方案。