解毒化瘀汤联合阿德福韦酯对慢性乙型肝炎患者肝功能和纤维化的影响

盛 楠 李晓红 杨红红

（衡水市人民医院心内科，衡水 053000）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）可引肝功能下降及肝纤维化，而肝纤维化是CHB 向?肝硬化进展的必经阶段，随病情进展肝组织反复的炎症损伤可导致肝硬化甚至肝癌[1]。目前，药物是CHB患者的主要治疗方法，其中阿德福韦酯是临床常用的抗CHB 药物，但其效果一般[2]。已知通过解毒补肝、活血化瘀的中医药治疗可有效提高临床疗效[3]。本研究探讨解毒化瘀汤联合阿德福韦酯治疗CHB患者对其肝功能及肝纤维化的影响。

1 材料和方法

1.1 一般资料

选取2016年9月至2018年9月本院CHB患者120例，依据随机数字表分为韦酯组和汤酯组，每组60例，纳入标准：①经临床症状、病史、实验室、CT 或超声等检查为CH B；②肝储备功能（Child-Pugh）分级A-B级、乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV-DNA）阳性（＞1×103拷贝/mL）；③年龄18～80岁、无精神病病史；④签署知情同意书。排除标准：①有本次治疗药物过敏史；②有心、肺、肾等严重疾病；③有自身免疫性肝炎、脂肪肝和酒精性肝炎等非HBV所致的肝疾病；④有血液、神经、内分泌等系统严重疾病。本研究经伦理委员会审批通过，2组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 两组一般资料比较Tab1 Comparison of general data between two groups

1.2 诊断标准

①西医标准：符合2015年中华医学会肝病学分会及中华医学会感染病学分会制订的《慢性乙型肝炎防治指南》[4]中CHB 诊断；②中医标准：符合2006年中华中西医结合学会肝病专业委员会制订的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[5]中CHB诊断。

1.3 给药方法

①韦酯组，给予阿德福韦酯（齐鲁制药有限公司，国药准字H20080032，每片10 mg）口服治疗，每次10 mg，1 d 1次，共12个月；②汤酯组，在韦酯组基础上给予解毒化瘀汤治疗，组方为赤芍、蛇舌草、垂盆草、茵陈各30 g，白术、田基黄、山药各20 g，柴胡、草河车、土茯苓、仙灵脾、连翘、凤尾草各15 g，黄芩、生茜草、土鳖虫各10 g，水煎至剩汤汁200 mL，分早晚均服，1 d 1 剂，共12个月。

1.4 指标观察

比较2组T 细胞亚群水平、肝功能和肝纤维化指标水平、HBV-DNA转阴率、治疗疗效和不良反应发生率。①T 细胞亚群水平，于治疗前、治疗12个月比较T 细胞亚群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）水平；②肝功能指标水平，于治疗前、治疗12个月比较丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）水平；③肝纤维化指标水平，于治疗前、治疗12个月比较透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、层黏连蛋白（LN）水平，试剂盒均购自上海信裕生物科技有限公司；④HBV-DNA转阴率：于治疗前和治疗3、6、12个月后抽取外周静脉血3 mL，采用聚合酶链式反应（PCR）法检测HBV-DNA，以＞1×103拷贝/mL 为阳性，≤1×103拷贝/mL 为阴性；⑤治疗疗效[6]：临床症状（乏力、腹胀、黄疸、疼痛等）基本消失、HBV 相关检查（HBV-DNA、HBsAg、HBeAg）阴性、肝功能基本正常为显效，临床症状明显改善、HBV 相关检查阴性或异常值较治疗前降低＞50%、肝功能异常值较治疗前降低＞50%为有效，未达上述标准为无效，有效率=（显效+有效）/总数×100%；⑥不良反应发生率：包括恶心、呕吐、头晕、嗜睡等。

1.5 统计学处理

采用SPSS 22.0 软件，计数资料以（%）表示采用χ2检验，计量资料以±s表示，符合正态分布的采用独立样本t检验，同组治疗前后采用配对t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后细胞免疫功能指标水平比较

治疗前2组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指标水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），2组治疗后各指标水平均明显高于治疗前，且汤酯组均明显高于韦酯组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 2组治疗前后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指标水平比较（n=60，±s）

表2 2组治疗前后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指标水平比较（n=60，±s）

△P＜0.05 vs 同一组治疗前；*P＜0.05 vs 韦酯组

组别 CD3+ CD4+ CD4+/CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后韦酯组 48.69±5.21 56.21±6.31△ 25.87±3.01 32.27±3.81△ 1.13±0.13 1.37±0.16汤酯组 49.02±5.26 62.28±6.57△* 26.27±3.14 40.17±4.22△* 1.11±0.12 1.63±0.21△*

2.2 2组治疗前后ALT、AST、TBIL 指标水平比较

2组治疗前ALT、AST、TBIL 指标水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组治疗后ALT、AST、TBIL 指标水平均明显低于治疗前，且汤酯组均明显低于韦酯组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 2组治疗前后ALT、AST、TBIL 指标水平比较（n=60，±s）

表3 2组治疗前后ALT、AST、TBIL 指标水平比较（n=60，±s）

△P＜0.05 vs 同一组治疗前；*P＜0.05 vs 韦酯组

组别 ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后韦酯组 120.31±15.28 53.27±6.17△ 138.72±17.57 65.71±7.52△ 63.14±6.82 50.03±5.71△汤酯组 121.82±15.72 44.58±5.11△* 140.15±18.32 52.75±6.76△* 62.28±6.72 43.69±5.05△*

2.3 2组治疗前后HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN指标水平比较

2组治疗前HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN指标水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组治疗后HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN指标水平均明显低于治疗前，且汤酯组均明显低于韦酯组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 2组治疗前后HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN指标水平比较（n=60，±s，μg/L）

表4 2组治疗前后HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN指标水平比较（n=60，±s，μg/L）

△P＜0.05 vs 同一组治疗前；*P＜0.05 vs 韦酯组

组别 HA PCⅢ Ⅳ-C LN治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后韦酯组 127.45±16.72 98.48±12.27△ 159.46±18.72 129.39±16.47△ 94.46±11.43 80.27±10.02△ 149.43±17.72 125.43±15.85a汤酯组 125.19±15.70 80.47±10.08△* 161.21±18.88 112.42±13.29△* 95.22±11.96 70.23±9.71△* 151.39±17.99 110.13±13.79a

2.4 治疗前后HBV-DNA转阴率比较

2组治疗前、治疗3个月后HBV-DNA转阴率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），汤酯组治疗6、12个月后HBV-DNA转阴率明显高于韦酯组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

表5 2组治疗前后HBV-DNA转阴率比较（n=60，%）

2.5 疗效比较

汤酯组治疗有效率为93.33%，明显高于韦酯组的73.33%，差异有统计学意义（P＜0.05）（表6）。

表6 2组疗效比较（n=60，%）

2.6 不良反应发生率比较

韦酯组不良反应发生率为10.00%，汤酯组不良反应发生率为15.00%，2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表7）。

表7 两组不良反应发生率比较（n/%）

3 讨论

CHB 是由HBV 感染肝所致的消化系统传染病，我国是HBV 感染高发区，HBV 携带者为1.0～1.2 亿，严重危害人们健康[7-8]。已知CHB 引起的肝组织损伤，可激活肝星状细胞、刺激合成大量细胞外基质导致肝纤维化的发生，顺其发展可导致肝硬化，甚至肝癌的发生，故如何有效抑制肝纤维化具有重要的临床意义[9-10]。

目前，西医治疗CHB患者以抗病毒药物为主[1-2]，其中阿德福韦酯是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，可被细胞激酶磷酸化为阿德福韦二磷酸盐而发挥抑制 HBV 的DNA 多聚酶，抑制病毒DNA 复制的作用，延缓肝纤维化发展[11-12]。但临床治疗中，阿德福韦酯的单药治疗作用相对较弱，疗效欠佳[12-13]。而中医学将CHB 归属于“肝郁、黄疸、瘟黄”等范畴，由湿热毒邪侵袭、深伏肝血、正气亏虚所致，故以温阳益肝、解毒益气、活血化瘀治之[14-15]。

本研究结果显示，汤酯组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指标水平明显高于韦酯组，ALT、AST、TBIL、HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN指标水平明显低于韦酯组，汤酯组治疗6、12个月后HBVDNA转阴率和治疗有效率均明显高于韦酯组。分析原因可能为解毒化瘀汤组方中柴胡、赤芍、黄芩、白术等为君药，具益气固表、疏肝解毒、清热祛邪之效；田基黄、土茯苓、凤尾草、草河车等为臣药，起清热解毒、泻热凉血之功，蛇舌草、垂盆草、茵陈、山药等为佐药，助以活血益气、温阳补肝、利湿清热；仙灵脾、连翘、生茜草、土鳖虫等使药，兼泻热利湿、益气补中、清热解表之妙用，诸药共奏温阳解毒、活血益肝、益气化瘀之功效。而现代药理学研究已表明，柴胡、赤芍、黄芩、白术等具有抗病毒、调节免疫力、改善肝功能等作用，田基黄、土茯苓、凤尾草、草河车等具有抗炎消肿、保肝护肝、抑制肝损伤等作用[12-13]，蛇舌草、垂盆草、茵陈、山药等具有改善血液微循环、促进组织修复、抗病毒抗炎等作用，仙灵脾、连翘、生茜草、土鳖虫等具有改善微循环、抗炎抗病毒、调节免疫功能等作用[14-15]。因此，解毒化瘀汤联合阿德福韦酯能够有效提高CHB患者的治疗疗效。本研究同时可见组治疗3个月后HBV-DNA转阴率无明显差异，提示解毒化瘀汤联合阿德福韦酯在治疗3个月内未产生疗效叠加的作用，这可能与中药起效慢有关，也可能与本研究纳入病例数少有关，提示今后还需作大样本深入的研究。本研究结果还显示，2组不良反应发生率无明显差异，提示两药联用未增加安全风险。

综上所述，解毒化瘀汤联合阿德福韦酯可有效提高CHB患者治疗有效率和细胞免疫指标水平，降低肝功能和肝纤维化指标水平，以及促进HBVDNA转阴率的效果优于单纯阿德福韦酯治疗效果。