肾移植术后感染性心内膜炎诊治1 例

程丽颖，王锁刚（.河南中医药大学，河南 郑州 450064；.河南中医药大学第一附属医院泌尿外与肾移植科，河南 郑州 450003）

感染性心内膜炎（infective endocarditis， IE）通常是由病原菌通过血液黏附在异常或者受损的心内膜及心脏瓣膜处引起，其特征性病理损害形式是瓣膜处形成赘生物，进而引起菌血症，或者赘生物脱落形成栓塞的一种感染性疾病。近年来，IE 的发病率仍居高不下，总病死率约为24%，年病死率高达30%［1-3］。对于慢性肾功能不全5 期的患者来说，肾移植不仅可以优化生活品质，而且可增加长期存活率。但是，由于接受肾移植的患者在术中大量及术后长时间使用免疫抑制药物，机体免疫力相对不高，易导致感染。近些年，关于肾移植后感染性心内膜炎的病例报道相对不多，本团队报道1 例肾移植术后发生IE 的患者，经调整免疫抑制剂用量，控制感染，保护移植肾功能，心脏瓣膜置换术等系列治疗后好转出院。通过总结本例肾移植术后IE 患者的诊疗经过，探讨相关经验。

1 临床资料与治疗方法

1.1 临床资料：患者男，22 岁，因“肾移植术后3 年，反复发热1 年余”入院。3 年前于我院行“同种异体肾移植术”，术中及术后抗感染治疗，无发热。移植后予吗替麦考酚酯、环孢素A 联合激素长期免疫调节治疗。1 年前无明显诱因出现发热，体温最高38 ℃，偶有胸闷，自行口服头孢克肟、阿莫西林等药物后有所缓解，但仍反复发热，体温在37 ～38 ℃之间浮动。为求系统治疗，遂来我院肾移植科就诊，生化指标提示白细胞14.7×109/L，血红蛋白85 g/L，C 反应蛋白 21.21 mg/L，尿素氮 13.59 mmol/L，血肌酐 210 μmol/L，PCT：1.25 ng/ml，CO2：18.6 mmol/L，T 细胞亚群：CD4/CD8：0.53，CD3（+）：682，余无明显异常。心电图示：① 左心室高电压；② T 波高尖。超声心动图（Echo）提示：① 右房、左心增大；② 主动脉右冠瓣高回声光团（考虑赘生物）；③ 主动脉瓣大量反流；④ 三尖瓣少量反流。3 次血培养示革兰氏阳性菌/浅绿气球菌及链球菌，考虑诊断：① 异体肾移植状态；② 感染性心内膜炎［4］；③ 肾性贫血，先后静脉应用利奈唑胺及美罗培南6 周，体温恢复正常、血培养3 次均提示阴性后出院。出院后1 个月，再次出现发热，体温高达38.2℃，伴夜间阵发性呼吸困难、大汗、端坐呼吸，由急诊收入我院肾移植科。既往史：5 年前开始维持性血液透析治疗，多次静脉导管置入史。入院时查体：体温39.5℃，呼吸21 次/min，心率78 次/min，血压140/90 mmHg（1 mmHg ＝ 0.133 kPa），颜面及双下肢无水肿，周身皮肤无淤点，双肺未闻及干湿性啰音，主动脉瓣区可闻及舒张期高调杂音，二尖瓣收缩期闻及2/6 级吹风样杂音，腹平坦，肝脾无明显肿大，双腰曲线对称，双肾区无隆起、无叩击痛，双侧输尿管移行处无压痛及反跳痛，右下腹可见一长约12 cm 陈旧瘢痕，移植肾未触及明显异常。

1.2 治疗经过：入院后完善相关检查，在血培养结果出来之前予左氧氟沙星、米诺环素、血必净及对症支持治疗，症状有所缓解。生化指标提示：白细胞9.08×109/L，血红蛋白89 g/L，C 反应蛋白1.65 mg/L，总蛋白 60.7 g/L， 白蛋白 38.8 g/L， 尿素氮18.56 mmol/L，血肌酐 180.1 μmol/L，BNP 17.9 pg/ml，余检验结果未提示显著异常。心电图：①T 波高尖；② 左心室高电压。Echo 提示：① 主动脉右冠瓣强回声光团（赘生物10 mm×8 mm）；② 主动脉瓣轻度狭窄并大量反流；③ 左心及右房增大；④ 左室壁稍增厚；⑤ 二尖瓣少量反流；⑥ 三尖瓣少-中量反流；⑦ 左室舒张功能减低；⑧ 肺动脉压增高（轻度）。心脏功能成像：① 左心室增大；② 左室射血分数稍减低。肺部CT：双侧胸腔积液，左侧较重，肺纹理增粗。血培养示：粪肠球菌，对亚安培南、万古霉素、利奈唑胺三种药物敏感。根据辅助检查结果，诊断为：① 异体肾移植状态；② 感染性心内膜炎；③ 主动脉瓣轻度狭窄并大量反流伴赘生物；④ 心功能Ⅳ剂（NYHA 分级）；⑤ 胸腔积液；⑥ 中度贫血。

针对肾移植后抗排斥治疗方面，由于患者目前存在发热伴心力衰竭等症状，故以控制感染为主，将之前抗排斥药物调整为他克莫司1 mg bid po，定期复查他克莫司的血药浓度及移植肾功能，及时调整抗排斥药物种类及药量。

针对IE 治疗方面，首先以万古霉素、头孢曲松联合控制感染，处理胸腔积液，缓解呼吸困难等症状。该患者年纪较轻，反复发热，抗感染效果不佳，存在夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸等心衰症状，但不存在影响预后的危险因素［4］。多科联合会诊后，于心胸外科行主动脉瓣置换术，术前心脏彩超见图1。手术顺利，术中切除瓣膜赘生物，培养出粪肠球菌，细菌耐药同术前。依据欧洲心脏协会指南及药剂师对肠球菌心内膜炎的建议，予万古霉素联合头孢曲松抗感染治疗4 周［5-7］。

表1 患者肾移植术后、主动脉瓣置换术前心脏彩超结果追踪

治疗期间，该患者仍间断发热，体温仍波动在37～38℃。深入分析发热原因：① 患者肾移植术后排斥导致发热，但患者目前移植肾功能良好，无腰疼，移植肾压痛等症状，故排除；② 生物瓣膜再发IE，但该患者复查血培养3 次，均提示阴性，且Echo 提示生物瓣膜功能良好（图1），故排除微生物感染可能；③ 药物热，患者目前周身无皮疹，生化提示无嗜酸性粒细胞增高，但由于患者自发热以来，长期使用左氧氟沙星、头孢曲松、利奈唑胺、美罗培南、万古霉素等多种抗菌药物，故考虑药物热可能性大，予停用抗菌药物1 周，观察体温变化。1周后，患者体温未再出现明显波动，支持药物热诊断，患者移植肾功能稳定，遂办理出院。后本团队随访该患者1 年余，期间移植肾功能未见明显异常，体温未再出现明显波动，未再出现阵发性呼吸困难、胸闷等症状。

图1 患者主动脉瓣置换术前后心脏彩超情况

2 讨 论

IE 分为急性与亚急性，一般情况下，急性多由金黄色葡萄球菌感染引起，而链球菌或凝固酶阴性的葡萄球菌，易引起亚急性IE。目前国内外研究均表明患者主要以不同程度的发热、心脏杂音、贫血为临床表现。发热为IE 最常见的症状，几乎所有病例均出现白细胞增多，其次为心脏杂音及呼吸困难［3，8-9］。Zhai 等［10］对 215 例不明原因发热病例的临床特点进行了报道，结果提示当出现不明原因发热，且症状缺乏特异性时，应着重考虑IE。但是由于一些患者免疫低下、致病菌毒素低、赘生物脱落后不出现发热或者出现脑卒中、短暂性脑缺血等缺乏特异性的临床表现，导致诊断滞后。IE 的诊断滞后可能会导致严重心血管并发症和较差的预后，是肾移植受者感染心内膜炎死亡的主要原因。因此，尽早确诊疑似的患者，对于肾移植术后感染IE 患者的治疗和预后是首要的挑战。

Nardi 等［11］对先前报道的73 例肾移植受者中IE 的病例进行回顾，结果提示发病人群一般年龄较轻（＜60 岁），男性发病率稍高，且先前多不存在结构性心脏异常。年龄较轻的原因可能是侵入性操作导致菌血症增加或者诊疗技术的提升等。对于肾移植受者来说，当出现不明原因的发热、心脏杂音或者贫血等，即使不存在心脏的结构性病变，但由于其可能伴随静脉导管置入、血液透析及免疫抑制剂的应用这些IE 的危险因素，也应考虑IE 的可能性［12］。

本例患者，男，22 岁，因间断发热1 年余入院，肾脏移植术前及术后未发现心脏瓣膜病变，但首次因发热入院时（肾移植术后1 年余），心脏彩超示：主动脉瓣右冠瓣高回声团（考虑赘生物，表1）。回顾患者病史，其在肾移植术前存在多次静脉导管置入及2 ～ 3 年血液透析治疗，且移植术中存在较长时间侵入性操作，术后又长期使用多种免疫抑制剂，以上病史均提示该患者为IE 高危人群。本团队以患者临床症状、辅助检查结果、致病菌及发病病程等为依据，通过心内科会诊后，考虑诊断为亚急性IE。考虑患者出现间断发热1 年多，热势较低，自行口服抗菌药物可缓解的原因为：肾移植术后，多种免疫抑制药物被联合应用，抑制机体对异体肾的排斥，致使移植受者的免疫力不高，易被感染，且由于免疫抑制，在致病菌侵袭机体的过程中，出现的炎症反应可能与常人相比较弱，并不典型，故而当患者出现不明原因长期发热时，即使没有特异性的临床症状及明确的实验室和影像提示，也应高度警惕IE，尽早行血培养、心脏彩超、FDG-PET / CT等检查，为诊断IE 提供依据［13-15］。

当今习见的三大IE 病原体分别为葡萄球菌、链球菌和肠球菌［16］。抗菌药物是治疗IE 的基础诊疗方案，根据致病菌的不同，对患者选择单一或者多种敏感抗菌联合药物行4 ～ 6 周抗感染治疗。疑似患者入院后，在血培养和药敏结果未知前，应及时进行广谱抗菌药物联合治疗，在已明确病原体及敏感药物后进行精准、足疗程抗感染。不过，在对肾移植后感染性心内膜炎患者的治疗过程中，不仅要及时控制感染，更要注意抗菌药物的肾毒性，保护移植肾功能。当出现经正规抗菌药物不能有效治疗的菌血症、栓塞、难治性心力衰竭及大量赘生物（＞10 mm）等情况时，应结合心内科、心胸外科意见，评估是否手术治疗。手术治疗可以修复或替换功能不全的瓣膜，消除感染源，改善心功能和预防栓塞。在手术治疗前应用抗菌药物进行正规的抗感染治疗可控制全身感染，降低手术风险。IE 的手术治疗主要基于大量观察性研究［4，6，17］。对于高危患者，手术治疗可以提高生存率，对低风险手术患者，早期手术意味着较低的病死率和较好的预后［18-19］。近年来，超过一半的IE 患者选择接受手术，其半年生存率可达80%［20］。

本例患者自入院以来，积极根据药敏选择抗菌药物进行规范治疗，抗菌药物治疗有效。但停药出院后又出现反复发热，甚至阵发性呼吸困难及端坐呼吸等心力衰竭的表现。患者在发病过程中，血培养结果并非全部阳性，且致病菌发生了改变。本团队认为，肾移植受者在日常生活仍需长期应用多种免疫抑制药物，机体免疫能力较低，易被感染，易出现同菌种复发感染或者感染新的致病菌。而且较常人而言，移植受者平日自行口服抗菌药物的概率较大，故而在因发热刚入院时，会出现血培养提示阴性，在后期培养中显示阳性的结果。在肾移植术后感染性心内膜炎患者的诊疗过程中，不仅要紧盯感染指标是否恢复，更要兼顾患者移植肾的功能，避免应用肾毒性较大的抗感染药物。本例患者目前血肌酐180 μmol/L，较肾移植术后出现明显升高，考虑与自身感染及某些药物的肾毒性有关。鉴于患者目前较年轻（＜65 岁），赘生物集中在主动脉瓣，肾衰竭原因非糖尿病，终末期肾病持续时间较短（2 年），不存在心脏手术危险因素［4］，在与心内科、心脏外科讨论后，予心脏瓣膜置换术治疗，术后积极抗感染及支持治疗4 周，各项指标好转并稳定后，准予出院，随访1 年余，基本状况可。

3 小 结

尽管肾移植后感染心内膜炎的报道相对罕见，但对于肾脏移植受者来说，由于其可能存在静脉导管置入、血液透析及免疫抑制剂的长期应用这些IE的高危因素，当出现不明原因、不典型的发热、心脏杂音或者贫血等症状时，还是应警惕肾移植术后感染性心内膜炎，及时追踪血培养、心脏彩超等结果。明确诊断后，结合患者的个体特征、病原体类型给予合适的治疗方案，注意保护移植肾功能的同时，纠正心力衰竭等，避免IE 的严重并发症，改善预后。